Molecular Cancer：局部晚期宫颈癌的蛋白基因组学研究

时间：2025年3月15日

来源：Molecular Cancer

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为探究局部晚期宫颈癌（LACC）的治疗策略，韩国研究人员开展蛋白基因组分析，鉴定出耐药亚型及潜在靶点，意义重大。

宫颈癌是女性健康的一大威胁。在全球范围内，它是第四大常见癌症，也是癌症相关死亡的主要原因之一。尽管早期宫颈癌通过手术治疗效果较好，但局部晚期宫颈癌（LACC）的死亡率仍然居高不下。

目前，标准的治疗方法是基于顺铂的同步放化疗（CCRT），但这种疗法的效果并不理想，不同患者的治疗应答差异较大，这主要是因为缺乏对 LACC 亚型的精准定义和个性化治疗。

为了解决这些问题，来自首尔大学、高丽大学、韩国国家癌症中心等机构的研究人员通过整合转录组分析和蛋白质组分析，鉴定出 LACC 的六个亚型。他们的研究成果于3月14日发表在《Molecular Cancer》杂志上，为 LACC 的治疗带来了新的希望。

研究人员运用了多种关键技术方法。在样本采集方面，他们收集了 350 例 LACC 患者的未治疗肿瘤组织及 251 例患者的配对外周血单核细胞。在检测分析技术上，他们使用了外显子组测序（WES）、RNA 测序（RNA-seq）、整体蛋白质组学、磷酸化蛋白质组学以及单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析。

研究结果主要如下：

LACC 的角化-TP53调控轴发生改变：通过 WES 分析，研究人员发现 LACC 患者中存在一些显著突变的基因。基因组富集分析（GSEA）显示，与早期宫颈癌相比，角化-TP53 调控轴在宫颈鳞状细胞癌（SCC）中占主导，而 O-糖基化-TP53 调控轴在宫颈腺癌（ADC）中更为突出。这些结果表明，角化-TP53调控轴的缺失可以确定为 LACC 的特征。

LACC 的蛋白基因组学亚型：研究人员通过聚类分析，基于 mRNA、蛋白质和磷酸化数据，确定了 LACC 的六个亚型（Sub1-6）。其中，Sub3、5 和 6 表现出治疗耐药性，患者的局部无复发生存率较低。进一步研究发现，Sub3 具有免疫激活和细胞外基质（ECM）激活的特征；Sub5 的上皮-间质转化（EMT）和 ECM 重塑增强；Sub6 则富含 O-连接的粘蛋白糖基化。

LACC Sub5 中诱导 EMT 的 CIC 突变：CIC 突变在治疗耐药的 Sub5 中富集，且主要发生在其核定位信号所在的 C 末端区域。研究人员通过实验验证，CIC 突变可导致细胞核 CIC 减少，进而上调 ETV4 mRNA 的表达并促进 EMT，这是 Sub5 的一个典型特征。

与 LACC Sub1-6 相关的细胞异质性：通过 scRNA-seq 分析，研究人员发现不同的上皮细胞（EC）亚群与各个亚型相关。例如，KRT1/13、GADD45B 等亚群与 Sub1-2 相关；PGK1 和 CXCL10high亚群与 Sub5 相关；MUC5AChigh亚群与 Sub3 和 6 相关。此外，不同的髓样细胞亚群和癌症相关成纤维细胞（CAF）亚群也与相应的亚型存在关联。

治疗耐药性 LACC Sub5 中的免疫抑制通路：在 Sub5 中，免疫检查点 PVR 的表达升高，且 PVR 与 TIGIT 的相互作用增强，这可能抑制 T 细胞的激活。同时，研究还发现 Sub5 中存在 Th17 细胞，其释放的 IL - 17 可激活具有中性粒细胞样特征的抑制性细胞（NL-SC），进而抑制 T 细胞的激活，NL-SC 也可作为潜在的治疗靶点。

研究人员指出，这项研究全面地对 LACC 进行了蛋白基因组学分析，揭示了 LACC 的潜在驱动因素和治疗耐药亚型的分子及细胞特征。这为 LACC 的治疗分层提供了重要依据。

针对不同的耐药亚型，研究人员提出了相应的治疗策略。例如，对于免疫热型的 Sub3，可以同时靶向激活的基质和 MUC5AChigh的上皮细胞；对于免疫冷型的鳞状 Sub5，可以抑制 EMT 并阻断免疫抑制通路；对于 ADC 型 Sub6，可以靶向 MUC5AChigh的上皮细胞和异常的 O-糖基化粘蛋白。此外，他们还建议利用类器官模型或共培养系统来测试这些治疗策略的有效性。

总的来说，这项研究为 LACC 的治疗开辟了新的道路，有望改善患者的预后，不过研究中也存在一些问题，如肿瘤样本纯度、局部异质性等，未来还需要在更大的临床队列中进行验证。