在癌症治疗领域，免疫疗法虽前景光明，但在实体瘤治疗中却因肿瘤微环境（TME）的免疫抑制特性而受限，其中髓源性抑制细胞（MDSC）起着关键作用。MDSC 由异常造血产生，在癌症、慢性炎症等刺激下被招募至 TME。它能抑制固有免疫和适应性免疫应答，成为免疫疗法的重大阻碍。

MDSC 主要分为多形核（PMN）-MDSC 和单核细胞（M）-MDSC。在小鼠中，PMN - MDSC 表现为 CD11b⁺、Ly6G^highLy6C^low、CD117⁺，M - MDSC 则是 CD11b⁺Ly6C^highLy6G^low；人类的 PMN - MDSC 为 CD11b⁺、CD33⁺、CD14^-、CD15⁺（或 CD66b⁺）、HLA - DR^- ，M - MDSC 是 CD11b⁺CD33⁺CD14^-CD15^-HLA - DR^-/low ，此外还有早期阶段的 MDSC（eMDSC）。

MDSC 发挥免疫抑制作用的机制多样。它能分泌精氨酸酶 - 1（Arg - 1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和活性氧（ROS）等免疫抑制因子。Arg - 1 消耗 T 细胞增殖和功能必需的 L - 精氨酸；iNOS 和 ROS 诱导氧化应激，促使 T 细胞凋亡并抑制 T 细胞受体（TCR）信号传导。同时，MDSC 分泌的转化生长因子 - β（TGF - β）和白细胞介素 - 10（IL - 10）等细胞因子，能抑制效应 T 细胞，促进调节性 T 细胞（Tregs）扩增，强化免疫抑制。MDSC 还通过表达程序性死亡配体 1（PD - L1）等抑制性配体与 T 细胞直接接触，抑制 T 细胞功能，诱导 T 细胞分化为 Tregs。此外，MDSC 改变 TME 的代谢环境，促进缺氧和营养物质耗竭，影响 T 细胞功能。而且，它会招募 Tregs 和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），增强免疫抑制网络，如促使巨噬细胞向抗炎的 M2 表型极化，支持肿瘤生长。

M - MDSC 和 PMN - MDSC 的抑制策略有所不同。M - MDSC 主要通过产生一氧化氮和抗炎细胞因子抑制效应 T 细胞反应，无需直接细胞接触；PMN - MDSC 则以抗原依赖的方式，借助自由基（如 ROS）抑制免疫反应，其中过氧亚硝酸盐（PNT）能使 TCR 硝化，削弱 T 细胞对 MHC - 抗原复合物的反应，阻碍 T 细胞迁移。

MDSC 在介导癌症对免疫疗法的耐药性方面作用显著。它通过抑制适应性免疫和促进血管生成来实现，分泌的血管内皮生长因子 A（VEGFA）等促血管生成因子和 TGF - β 等免疫抑制细胞因子，会干扰抗肿瘤免疫反应，阻碍免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效。研究表明，循环 MDSC 水平升高与免疫检查点抑制剂耐药性增加相关，它与 M2 极化的 TAMs 协同保护肿瘤免受免疫攻击和治疗干预。在多种癌症中，MDSC 被癌细胞分泌的趋化因子激活，通过 STAT3 依赖途径抑制 T 细胞免疫，因此，靶向 MDSC 成为克服治疗耐药性的重要策略。

MDSC 检查点阻断疗法是现代免疫疗法的前沿方向。这些检查点由 MDSC 表达的抑制或激活途径及分子构成，能调节 MDSC 介导的免疫抑制，为增强癌症治疗效果带来希望。肿瘤相关因素如炎症细胞因子和介质（TNF - α、IL - 1β、PGE₂、IL - 6、VEGF、TGF - β₁ 等）会促进 MDSC 增殖、扩增和分化，而 MDSC 检查点能影响免疫激活和抑制的平衡。目前研究的关键靶点众多，涉及多个代谢和信号通路，可分为氨基酸代谢（CHOP、PERK）、脂质代谢（Alox12/15、FATP2、ASAH2、SLFN4、COX、PGE₂）、线粒体代谢和生物能学（AMPKα₁、PI3K、SIRT1）、缺氧和氧化应激（HIF - 1α、DKK1）、表观遗传和转录调节（C/EBPβ、STAT3、c - Rel、Tet2、Retinoblastoma Gene 1）、膜受体信号（CD74、TRAIL - R、LILRB、PD - L1、VISTA、CD300ld、BV8 receptor）、TLR/NF - κB 和 MAPK 信号（S100A8/A9、TIPE2、CD45 phosphatase、TNF - α、PLCγ₂）等七个关键领域。

脂肪酸转运蛋白 2（FATP2）在脂质跨细胞膜运输中起重要作用，在鼠和人源的 G - MDSC 中选择性上调。多不饱和脂肪酸（PUFAs）可通过 JAK/STAT3 信号通路增加 PMN - MDSC 的积累和活性，FATP2 介导的免疫抑制涉及花生四烯酸的摄取，它是 PGE₂产生的前体。敲除 FATP2 可消除 PMN - MDSC 的抑制功能，减缓肿瘤进展，且不影响 CD8⁺ T 细胞活性及其他免疫抑制细胞功能。此外，β2 肾上腺素能受体信号增强脂肪酸氧化（FAO），促进 PGE₂释放，加剧免疫抑制。抑制 FATP2 有望降低 MDSC 介导的免疫抑制，增强癌症免疫治疗效果，与抗 PD - 1 等检查点阻断疗法及 CAR - T、CAR - NK、CAR - M 等过继细胞疗法联合，可能进一步增强抗肿瘤免疫反应。

花生四烯酸 12/15 - 脂氧合酶（ALOX12/15）参与 PUFAs 代谢，其代谢产物在 MDSC 免疫抑制功能中起关键作用。IL - 13 可诱导 MDSCs 过表达 ALOX15，增加脂质介质生成，促进 MDSC 招募、生长和激活，抑制效应 T 细胞和 NK 细胞，促进 Tregs 扩增，助力肿瘤进展。敲除 ALOX12/15 基因可改变肿瘤相关 PMN - MDSC 的代谢组和基因表达谱，增强免疫反应。抑制 ALOX12/15 可减少免疫抑制脂质介质合成，削弱 MDSC 免疫抑制能力，促进促炎肿瘤微环境形成，增强免疫系统对肿瘤的攻击能力，且可能与其他免疫疗法协同作用。

前列腺素 E2（PGE₂）在 MDSC 生物学中意义重大，能促进 MDSC 扩增，增强其对 T 细胞免疫反应的抑制作用。它通过与 EP1 - EP4 受体结合，调节 MDSC 功能相关酶的活性。研究表明，抑制 COX - 2 可降低精氨酸酶 I 表达，增强淋巴细胞介导的抗肿瘤反应，还能减少线粒体 ROS 生成，削弱 MDSC 的抑制能力。此外，PGE₂可上调单核细胞 MDSC 中 CD73 表达，通过增加腺苷水平抑制 T 细胞活性，降低腺苷水平可增强 CD8⁺ T 细胞激活和免疫检查点抑制剂疗效。在卵巢癌中，PGE₂促进 PD - L1 表达和癌症干细胞样细胞出现。靶向 EP 受体（尤其是 EP2 和 EP4）有望增强过继免疫疗法效果，相关临床研究正在进行中。

环氧化酶（COX）分为 COX1 和 COX2 两种亚型，COX2 在多数组织中低表达，受刺激后可高表达。COX2 抑制剂可降低 MDSC 的数量和抑制功能，减少 ARG1 表达，抑制线粒体 ROS 产生。研究发现，选择性 EP4 受体拮抗剂 MF - 766 可增强抗 PD - 1 疗法的疗效，促进 CD8⁺ T 细胞、NK 细胞和常规树突状细胞浸润到肿瘤微环境，改变巨噬细胞表型，减少粒细胞 MDSC 数量。此外，COX - 2 表达与鼻咽癌中关键免疫抑制基因相关，抑制 COX - 2 可减弱 MDSC 驱动的上皮 - 间质转化（EMT）。COX2 抑制剂在癌症免疫治疗中展现出潜力，但仍需进一步研究其安全性及与其他免疫疗法联合的效果。

酰基鞘氨醇酰胺水解酶 2（ASAH2）是 MDSC 中鞘脂代谢的关键酶，能帮助 MDSC 抵抗铁死亡。在结直肠癌中，ASAH2 表达上调，其抑制剂可增加 p53 蛋白稳定性，抑制 ROS 生成，导致 MDSC 死亡，还能影响谷胱甘肽和半胱氨酸摄取。此外，抑制 ASAH2 可调节 AKT 通路，在异种移植模型中，能降低肿瘤细胞增殖，延缓肿瘤生长，表明其在控制 MDSC 铁死亡和克服免疫抑制方面具有重要意义。

Schlafen 4（SLFN4）在 MDSC 的分化、招募和激活中起关键调节作用，其表达受 I 型干扰素（尤其是 IFN - α）诱导，可增强 MDSC 的免疫抑制能力。在胃肠道恶性肿瘤中，SLFN4 表达上调与 MDSC 扩增相关，通过 Sonic Hedgehog（SHH）信号通路促进肿瘤发生。敲低 SLFN4 可减弱 MDSC 的免疫抑制特性，恢复 T 细胞功能。在临床前模型中，抑制 SLFN4 可减轻 MDSC 介导的免疫抑制，减少癌症干细胞增殖。靶向 SLFN4 不仅能降低 MDSC 的免疫抑制作用，还可能与现有免疫疗法协同，增强 T 细胞活性。

C/EBP 同源蛋白（CHOP）是 MDSC 发挥免疫抑制功能的关键转录因子。CHOP 缺陷的 MDSC 可从免疫抑制细胞转变为免疫刺激细胞，获得部分树突状细胞的表型和功能。肿瘤微环境中的内质网（ER）应激、酸中毒和缺氧等因素可上调 CHOP 表达，敲除 Chop 基因可抑制肿瘤生长，减少 MDSC 的免疫抑制功能，增强 IFN - γ 产生的 CD8⁺ T 细胞招募，使 MDSC 获得抗原呈递能力。此外，CHOP 还通过调节 IL - 6 产生影响肿瘤进展，且长链非编码 RNA（lncRNA）在调节 MDSC 功能中也发挥着重要作用。未来研究应深入探索 CHOP 在肿瘤进展中的作用及相关机制，寻找相关生物标志物，提高 CHOP 靶向治疗的精准性。

蛋白激酶 R 样内质网激酶（PERK）参与细胞未折叠蛋白反应，肿瘤细胞的 ER 应激可诱导肿瘤内髓细胞应激，上调肿瘤促进基因表达，加速肿瘤生长。研究发现，抑制 PERK 信号可将 MDSC 重编程为抗肿瘤效应髓细胞，这些细胞能吞噬肿瘤细胞，激活抗肿瘤 CD8⁺ T 细胞功能，还可作为专业抗原呈递细胞。PERK 缺陷的肿瘤 MDSC 中，NRF2 驱动的抗氧化能力和线粒体呼吸平衡受到干扰，抑制了其对 CD8⁺ T 细胞的抑制能力。此外，PERK 抑制剂与抗 PD - L1 联合在肿瘤模型中展现出良好效果，抑制 PERK 可抑制肿瘤生长，激活抗肿瘤 T 细胞免疫。

AMP 激活的蛋白激酶（AMPK）是维持细胞能量平衡的关键代谢传感器，由催化亚基（AMPKα1 或 AMPKα2）和调节亚基（AMPKβ 和 AMPKγ）组成。研究发现，肿瘤中 MDSC 的 AMPKα 信号与免疫抑制功能密切相关，肿瘤细胞分泌的 GM - CSF 可通过 STAT5 依赖的转录激活 Ampkα1 基因，增强 AMPKα 活性。抑制 AMPKα 可减缓肿瘤生长，削弱 MDSC 的抑制作用，激活抗肿瘤 CD8⁺ T 细胞免疫，增强 CAR - T 细胞疗法的效果；反之，刺激 AMPKα 信号则会增加 MDSC 的免疫调节功能。此外，抑制 AMPK 活性可减少 MDSC 迁移和 IL - 6 表达，增强 T 细胞功能，但靶向 AMPKα1 时需注意其对健康组织能量调节的影响，避免产生不良副作用。

磷脂酰肌醇 - 4,5 - 二磷酸 3 - 激酶（PI3K）在调节细胞周期、增殖、能量代谢等过程中起关键作用，其 PI3K/AKT/mTOR 通路对 MDSC 的发育和免疫抑制行为至关重要。PI3K 家族的 PI3Kδ 和 PI3Kγ 亚型在促进髓细胞存活和免疫抑制功能方面作用突出，抑制该通路可削弱 MDSC 的活力和功能。研究表明，靶向 PI3Kδ 和 PI3Kγ 的抑制剂（如 IPI - 145）可部分逆转 MDSC 介导的免疫抑制，增强 ICIs 对头颈部恶性肿瘤的疗效，但高剂量使用可能抑制抗肿瘤 T 细胞功能。此外，青蒿素（ART）可通过阻断 PI3K/AKT/mTOR 信号抑制 MDSC 招募和功能，增强抗 PD - L1 疗法的效果。

沉默信息调节因子 1（SIRT1）是一种依赖 NAD 的组蛋白去乙酰化酶，在调节细胞多种生物学功能中起重要作用，也是 MDSC 重编程的关键表观遗传检查点。SIRT1 可调节 MDSC 分化为肿瘤抑制性 M1 亚型，通过去乙酰化转录因子（如 HIF1α）参与免疫调节和代谢重编程。SIRT1 缺陷的 MDSC 会向 M1 谱系转变，降低免疫抑制能力，促进抗肿瘤免疫反应。此外，SIRT1 还可调节 T 细胞介导的免疫，阻止 CD4⁺ T 细胞分化为分泌白细胞介素 - 9 的细胞，下调 NF - κB 和 AP - 1 等转录因子。靶向 SIRT1 有望克服 MDSC 介导的免疫抑制，但仍需进一步研究其调节 MDSC 功能的精确机制及与现有免疫疗法联合的协同效应。

C/EBPβ 是 C/EBP 家族的转录因子，在 MDSC 的生存和功能调节中起重要作用。它与 STAT3 协同控制 MDSC 的产生、扩增和功能调节，在癌症驱动的炎症中，RORC 可增强 C/EBPβ 介导的 MDSC 扩增。研究表明，C/EBPβ 可调节 MDSC 功能，影响免疫抑制基因表达，抑制糖酵解可抑制 MDSC 增殖和免疫抑制作用。此外，C/EBPβ 还可调节 PMN - MDSC 和 M - MDSC 的分化，其在 MDSC 免疫调节功能中的关键作用已得到多项研究证实，但目前其发挥最大影响的阶段仍有待明确。

c - Rel 是 NF - κB 家族成员，在调节髓细胞和淋巴细胞功能中起重要作用，在 MDSC 中可能作为潜在治疗检查点。研究发现，c - Rel 对 MDSC 的发育和免疫抑制功能至关重要，c - Rel 缺陷可减少 CD11b⁺Gr - 1⁺ MDSC 及其抑制能力，其抑制剂与 PD - 1 阻断联合可增强 CD8⁺ T 细胞抗肿瘤活性，减少肿瘤生长。此外，c - Rel 还与一种高度免疫抑制的未成熟髓细胞（Rel - 依赖单核细胞，rMos）的功能相关，rMos 最终可分化为支持肿瘤生长的 M2 巨噬细胞，表明 c - Rel 是 MDSC 驱动肿瘤发生的关键促进因子，有望成为癌症治疗的新靶点。

信号转导和转录激活因子（STAT）家族中的 STAT3 和 STAT5 在 MDSC 的扩增、激活和免疫抑制功能中起核心作用。异常激活的 STAT3 可驱动 MDSC 的生存、增殖和分化，上调免疫抑制分子表达；抑制 STAT3 可破坏 MDSC 介导的免疫抑制，减少 MDSC 积累，增强免疫反应。在多种癌症中，MDSC 通过激活 STAT 信号通路增强免疫抑制功能，如在乳腺癌中，MDSC 促进 IL - 6 和 NO 的相互作用，激活 Notch 和 STAT3 信号通路，维持癌细胞的干细胞样特性。此外，抑制 STAT3 可使癌细胞更易发生失巢凋亡，同时减少 MDSC 中 V - ATPase 水平，增强抗肿瘤免疫。然而，STAT3 抑制剂单药治疗效果有限，未来可通过靶向递送系统、开发新一代选择性抑制剂等策略提高治疗效果。

Tet 甲基胞嘧啶双加氧酶 2（TET2）是 MDSC 中的重要表观遗传检查点酶，通过羟基化甲基胞嘧啶调节骨髓生成和免疫功能。研究发现，增加肿瘤浸润髓细胞中 TET2 表达与<