综述：脓毒症亚表型、治疗诊断学与个体化脓毒症护理

时间：2025年4月1日

来源：Intensive Care Medicine

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这篇综述系统阐述了脓毒症异质性对治疗研发的挑战，通过机器学习识别临床/基因/蛋白亚表型（如SRS1-2、Mars1-4、高/低炎症型），揭示免疫调节治疗（如糖皮质激素、他汀类）的差异响应机制。作者强调精准医学临床试验设计需整合床边快速诊断技术（如IL-6、sTNFR1检测），为克服"一刀切"治疗困境提供新范式（HTE分析显示ARDS患者PEEP策略应答差异达8倍死亡率）。

脓毒症作为全球每年导致1100万死亡的致命综合征，其治疗困境核心在于患者间巨大的异质性。最新研究通过机器学习解码这种复杂性，揭示了三种关键亚表型分类维度：

临床变量衍生的α-δ表型
基于常规临床指标的四分组中，δ表型（高乳酸+低血压）死亡率达α表型的8倍，而γ表型则以炎症标志物升高为特征。COVID-19重症患者中发现的COVIDICU3表型同样显示炎症因子风暴与90天死亡率显著相关。

基因表达谱定义的免疫特征
Sepsis Response Signatures（SRS）系统鉴定出SRS1（免疫抑制型）和SRS2（免疫活性型）两大群体。单细胞测序揭示SRS1患者存在STAT3介导的紧急粒细胞生成，其未成熟中性粒细胞可抑制CD4⁺ T细胞功能。Mars分类则进一步细化出4种转录组特征，其中Mars1组NF-κB信号通路抑制与最高SOFA评分相关。

蛋白组学指导的炎症分层
高炎症型（IL-6>1000pg/mL）与低炎症型患者的治疗响应差异显著：在COVID-19研究中，地塞米松使高炎症型死亡率降低35%，却使低炎症型恶化。ARDS患者中，他汀类药物仅对高炎症亚组展现保护效应（28天死亡率降低22%）。

治疗诊断学的突破性发现
糖皮质激素的"双刃剑"效应在SRS2表型患者中尤为突出，随机试验显示其使死亡率增加4.57倍（95%CI 1.45-14.39）。相反，活化蛋白C在高炎症亚组展现保护作用，这与该群体蛋白C水平降低的病理特征吻合。血管活性药物选择也呈现表型依赖性，血管加压素在AKI-SP1亚型患者中较去甲肾上腺素显著改善90天生存率。

迈向床边应用的挑战
当前研究瓶颈在于：①多数结论来自事后分析（如PROWESS-SHOCK试验再分析）②需开发简化检测面板（如FilmArray®系统12基因检测）。正在进行的PANTHER试验首次采用贝叶斯自适应设计，直接靶向高/低炎症表型进行干预评估。

未来方向聚焦于：①揭示STAT3等关键通路调控机制 ②开发连续表型评分系统 ③跨病种"可治疗特征"识别。随着PHIND研究（NCT04009330）验证IL-6床边检测可行性，脓毒症治疗正进入分子表型指导的新纪元。