综述：Toll 样受体 9 基因 rs5743836 多态性与淋巴瘤风险的关系：一项荟萃分析

时间：2025年4月2日

来源：BMC Cancer

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这篇综述通过荟萃分析，探讨了 Toll 样受体 9（TLR9）基因 rs5743836 多态性与淋巴瘤风险的潜在联系。研究发现，在显性遗传模型中，TLR9 基因 rs5743836 与淋巴瘤风险显著相关，而在隐性和等位基因遗传模型中无显著关联。

### 淋巴瘤：亟待攻克的健康难题
淋巴瘤是一种源于淋巴系统的恶性肿瘤，主要分为霍奇金淋巴瘤（HL，约占 10 - 15%）和非霍奇金淋巴瘤（NHL，约占 85 - 90%）。近年来，淋巴瘤的发病率和死亡率呈上升趋势，2022 年全球有 55.3 万例非霍奇金淋巴瘤新发病例，25 万例死亡。在中国，淋巴瘤死亡率随年龄增长而上升，每年增速达 4.5%，成为严重威胁全球公共健康的重要疾病。

研究指出，HL 的发病受地理、社会经济、种族、性别和年龄等因素影响，其发生发展与遗传和环境因素相关。核因子 κB（NF-κB）和爱泼斯坦 - 巴尔病毒（EBV）可能参与 HL 的发病机制。Toll 样受体 9（TLR9）能识别并激活病毒的 CpG 岛，通过髓样分化初级反应蛋白 88（MYD88）传递信号，进而激活 NF-κB。

TLR9 基因位于 3 号染色体 p21.3 区域，其 rs5743836（TLR9-1237T>C）是一种特殊的单核苷酸多态性（SNP）。近年来，该 SNP 与淋巴瘤风险的关系逐渐成为研究热点，但已有研究结果并不一致。有的研究表明它与 HL 或 NHL 的发病风险无关，有的则显示它会增加发病风险，此前也没有针对这一主题的荟萃分析，因此开展此项研究很有必要。

研究方法：严谨规范的探索之路

文献检索：研究人员系统地检索了 PubMed、Web of Science、Cochrane Library 和中国知网等数据库，检索截至 2024 年 5 月 11 日发表的相关文献。检索词包括（“TLR9” OR “rs5743836” OR “1237T > C” OR “1237T/C” OR “T1237C”）和（“variant” OR “polymorphism” OR “mutation”）和（“lymphoma”），并限定文献语言为英文或中文。
文献筛选：制定了严格的文献纳入和排除标准。纳入标准为：聚焦于 TLR9 基因 rs5743836 与淋巴瘤风险关系的病例对照研究，且文章中提供了 TLR9 - rs5743836 的基因型或等位基因频率。排除标准包括：非病例对照研究（如综述、信件、病例报告、荟萃分析等）、重复发表的文献以及未提供相关基因型或等位基因频率的文献。
数据提取：由两名研究人员分别独立阅读文献，使用标准的数据收集表提取信息，包括发表年份、第一作者姓名、研究国家或人群、病例组和对照组样本量、淋巴瘤类型、Hardy-Weinberg 平衡（HWE）检验结果、TLR9 - rs5743836 的基因型或等位基因频率等。若出现不一致的结果，由第三名研究人员审核文献，确保数据准确并解决分歧。
质量评估：两名同事依据质量评估规则，从病例和对照来源、淋巴瘤类型、对照组 HWE 检验 p 值、样本量以及纽卡斯尔 - 渥太华量表（NOS）评分（0 - 9 分）等方面，分别独立评估纳入文献的质量。若评估过程中出现数据不一致，由第三名同事解决。
统计分析：运用 Stata 15.0 软件进行统计分析。计算合并优势比（OR）及其 95% 置信区间（CI），以探究 TLR9 基因 rs5743836 在显性模型（CC + TC vs. TT）、隐性模型（CC vs. TT + TC）和等位基因模型（C vs. T）三种遗传模型下与淋巴瘤风险关联的显著性。通过基于卡方的 Q 检验（P<0.05 表示存在异质性）和 I² 检验进行异质性检验。若不存在异质性，采用固定效应模型（Mantel–Haenszel）计算合并 OR；若存在异质性，则采用 DerSimonian 和 Laird 随机效应模型。通过漏斗图进行敏感性分析，评估合并结果的稳定性，并采用 Begg 回归检验三种遗传模型中可能存在的发表偏倚。

研究结果：关键发现与结论

纳入研究的基本信息：两名研究人员最初检索到 40 项相关研究，排除 20 项重复研究后，对剩余 20 项文献进行详细阅读。又因未涉及 rs5743836 或淋巴瘤（13 项）、未报告基因型频率（2 项）等原因排除 14 项记录，最终 5 篇文献被纳入荟萃分析。其中 1 项研究按研究人群分为 3 项，1 项研究仅提供了等位基因模型中的等位基因频率。最终，显性模型纳入 6 项研究，隐性模型纳入 6 项研究，等位基因模型纳入 7 项研究。所有纳入研究的基因型分布均符合 HWE（所有 P 值均大于 0.05）。
荟萃分析结果：对纳入研究进行三种遗传模型的异质性检验。结果显示，在显性遗传模型中，TLR9 基因 rs5743836 与淋巴瘤风险显著相关（OR = 1.54，95% CI = 1.03 - 2.32，P = 0.036）；而在隐性遗传模型（OR = 1.04，95% CI = 0.65 - 1.65，P = 0.873）和等位基因遗传模型（OR = 1.28，95% CI = 0.93 - 1.76，P = 0.130）中，该基因与淋巴瘤风险无显著关联。
敏感性分析：通过逐一剔除符合条件的研究进行敏感性分析，发现合并效应和合并 OR 值无显著变化，表明本研究结果稳定性良好。
发表偏倚：利用 Begg 漏斗图进行发表偏倚检验，结果显示在显性遗传模型（TC + CC vs. TT，P = 0.348）、隐性遗传模型（CC vs. TC + TT，P = 0.829）和等位基因遗传模型（C vs. T，P = 0.463）中均未观察到发表偏倚。

讨论：深入解读与展望

本研究表明，TLR9 基因 rs5743836 在显性遗传模型中与淋巴瘤风险显著相关，但在隐性和等位基因遗传模型中无此关联。此前多项研究关注 TLR9 基因 SNP 与淋巴瘤易感性的关系，但结论不一。2015 年 Nielsen 等人研究指出，TLR9 基因 rs5743836 与较低的弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）风险相关；而 Nieters 等人则认为该基因与淋巴瘤及多种淋巴瘤类型的发病风险无关；Carvalho 等人在意大利和葡萄牙人群研究中发现 rs5743836 对 NHL 风险有显著影响，但在美国人群研究中却未得到相同结论；Mollaki 等人研究提示该基因与 HL 发病风险增加有关；Rahman 等人在埃及人群中研究发现 rs5743836 多态性是 B - NHL 的显著危险因素；Al Khatib 等人研究表明，在显性模型中，该基因与 HL 发病风险在统计学上相关。

目前，TLR9 基因 rs5743836 与淋巴瘤风险之间详细的作用机制尚不明确。一般认为，CpG 寡核苷酸是 TLR9 的激动剂，可刺激 TLR9 表达。外源性或内源性配体通过 TLR9 激活的信号通路在宿主免疫反应和后续淋巴瘤发生风险中起重要作用，TLR 通路信号转导主要依赖 NF-κB 。携带 TLR9 基因 rs5743836 启动子多态性变异 “C” 等位基因（TLR9-123C）的个体，其 TLR9 mRNA 表达、转录活性增加，免疫反应失调，这可能是因为 TLR9 通过创建潜在的 NF-κB 结合位点，增强了与 NF-κB 的结合亲和力。

本荟萃分析存在一定局限性。首先，仅纳入了英文或中文摘要的文献，未包含其他语言摘要的文献，可能导致结果有偏差。其次，亚洲（阿拉伯约旦人）和非洲（埃及）人群的研究各仅有 1 项，其余均为白种人研究，无法按种族进行分组分析。未来需要更多针对亚洲或非洲人群的病例对照研究，并按种族进行亚组分析，以验证当前研究结果。

总体而言，本荟萃分析结果表明，TLR9 基因 rs5743836 在显性遗传模型中与淋巴瘤风险显著相关，而在隐性和等位基因遗传模型中与淋巴瘤风险无显著关联。这为深入了解淋巴瘤的发病机制提供了新的线索，也为后续研究指明了方向。