基于流动化学的超可变化学文库快速生成：打破药物研发瓶颈的创新之举

时间：2025年4月7日

来源：Chem

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在组合聚酰胺文库用于基于筛选的药物发现中，传统生成方法存在诸多局限。研究人员开展了利用半自动化流动平台合成组合聚酰胺文库的研究。结果显示，合成时间和试剂用量大幅减少，文库规模可达 10¹⁸成员，这为基于筛选的药物发现提供了有力手段。

组合聚酰胺文库在基于筛选的药物发现中的应用，常受其生成方法的限制。在 “一珠一化合物” 合成方法下，文库生成耗时且耗费试剂，定制文库需数天到数周，这不仅限制了总通量，还制约了在较长聚酰胺链中引入可变区域。此外，单珠只能承载单一化合物，使文库容量上限约为 10⁹个成员。为此，研究人员采用半自动化流动平台，基于构建模块混合物合成组合聚酰胺文库。通过调整构建模块摩尔比，即便构建模块反应速率存在差异，也能使相对掺入量达到目标水平。在该方法下，生成单个文库所需的时间和试剂量与合成单个肽相当（数分钟到数小时），而文库规模可扩大至千万亿亿（10¹⁸）成员。基于构建模块回转半径预测摩尔调整的系统，便于引入非天然氨基酸，从而实现对文库内容的完全合成控制。研究人员还开发了一种可扩展的分析框架，几乎能对任意规模、任意聚酰胺链长度的文库进行解卷积分析。半自动化流动合成组合聚酰胺文库，使定制文库合成所需的时间和试剂量减少约一个数量级，简化了在更大支架中引入可变区域的过程，并大幅增加了每个文库可获取的化合物数量。流动化学革新了聚酰胺合成，数小时内就能合成完整的合成蛋白。理论上，类似的流动化学方法也应能快速构建超大化合物文库，用于基于筛选的药物发现。为验证这一设想，研究人员将半自动化流动平台应用于组合文库的合成，其中包含天然和非天然氨基酸构建模块。借助该平台，定制文库的合成周转时间从数天缩短至不到 1 小时，同时获得的千万亿亿成员文库所含化合物数量远超现有技术。因此，流动合成是快速生成超可变文库、用于基于筛选的药物发现的有力方法。