1. 引言
自 20 世纪 80 年代重组蛋白制造技术问世以来，肽和蛋白质疗法的应用日益广泛，在糖尿病、肥胖症、癌症等多种疾病的治疗中发挥着重要作用。目前全球肽和蛋白质疗法市场规模庞大，已有众多相关药物获批上市，还有大量药物处于临床开发阶段。然而，肽疗法的给药方式存在诸多问题。由于口服生物利用度低，肽疗法通常采用注射给药，但频繁注射给患者带来了沉重负担，导致治疗依从性差，尤其是在儿科患者中，对针头的恐惧严重影响了治疗效果。因此，开发替代注射的非侵入性给药方法迫在眉睫，其中包括口服、鼻腔、透皮和颊黏膜给药等途径。
口服肽药物制剂虽有一定进展，如 Rybelsus®（司美格鲁肽，semaglutide）和 Mycapssa®（奥曲肽，octreotide）已获批上市，但仍面临生物利用度低、服药限制多等问题。鼻腔给药虽有部分肽疗法应用，但也存在酶降解、吸收表面积有限等挑战。相比之下，颊黏膜给药具有独特优势，它能避免肝脏首过效应，且患者依从性可能更高，因此成为极具潜力的给药途径。
2. 商业化小分子口腔黏膜剂型
目前，小分子的颊黏膜薄膜在临床中已有应用，如硝酸甘油舌下含片早在 1847 年就实现了有效药物吸收。如今，多种小分子药物以含片、咀嚼片、舌下片、颊黏膜薄膜或贴片等形式上市，常见的有昂丹司琼（ondansetron）、丁丙诺啡（buprenorphine）和纳洛酮（naloxone）等。这些剂型通过上皮黏附层与黏膜紧密接触，药物储存在聚合物基质中，可防止唾液冲刷和酶降解。常用的黏附聚合物包括纤维素衍生物、聚乙烯醇（PVA）、透明质酸（HA）等。然而，小分子颊黏膜薄膜的成功难以复制到肽类药物上，主要原因是肽类药物在口腔黏膜组织中的渗透性不足。
3. 颊黏膜结构与渗透屏障
3.1 颊黏膜结构
人类颊黏膜分为上皮层、基底膜、结缔组织和固有层。上皮层为非角化层，厚度为 500 - 800μm，由 40 - 50 层紧密排列的鳞状细胞组成。基底膜细胞具有有丝分裂活性，固有层富含神经末梢和毛细血管，为上皮提供营养支持。此外，颊黏膜还富含免疫细胞，在抵御病原体入侵方面发挥着重要作用。
3.2 渗透屏障
颊黏膜存在多种渗透屏障，限制了药物的渗透。物理屏障方面，分子在颊黏膜的渗透途径包括细胞旁和跨细胞途径，但肽类药物难以通过这两条途径渗透。对于跨细胞途径，肽类药物易与细胞内细胞器相互作用，导致到达固有层的浓度降低；而细胞旁途径则因紧密连接和细胞间脂质的存在，对肽类药物的渗透也不友好。
生化屏障上，颊黏膜上皮细胞间存在极性和非极性脂质，这些脂质自组装成片状结构和膜包被颗粒，形成了阻止大分子渗透的屏障。此外，紧密连接蛋白在颊黏膜屏障功能中的作用尚不确定，但已有研究表明，其完整性的改变与颊黏膜通透性增加有关。
口腔微生物群、唾液和口腔黏膜酶也构成了渗透屏障。口腔微生物群种类繁多，其代谢产物可改变唾液 pH 值，影响药物稳定性和渗透。唾液的稀释作用、黏液层的阻碍以及口腔黏膜酶的降解作用，都对肽类药物的吸收产生不利影响。
4. 颊黏膜薄膜中治疗性肽的生物利用度受限
第一代颊黏膜薄膜在肽类药物递送方面效果不佳。肽类药物的渗透系数与分子量和疏水性密切相关，分子量越大、亲水性越强，渗透越困难。此外，肽类药物的稳定性差、制备薄膜时易与聚合物相互作用，以及个体间生物利用度差异大等问题，都限制了颊黏膜薄膜在肽类药物递送中的应用。虽然化学渗透增强剂（PEs）可在一定程度上提高肽类药物的渗透，但目前含 PEs 的颊黏膜薄膜或贴片尚未进入临床开发阶段。
5. 增强大分子经颊 / 舌下黏膜递送的技术
为克服颊黏膜屏障，多种技术应运而生。
5.1 基于微针的颊黏膜贴片
微针最初用于皮内药物和疫苗递送，如今在颊黏膜给药领域也展现出潜力。与皮肤相比，颊黏膜对微针的穿透阻力更低，且具有良好的伤口愈合能力。不同类型的微针，如可溶解微针、水凝胶形成微针、空心微针和固体涂层微针等，在颊黏膜给药中各有优劣。可溶解微针能有效递送蛋白质类药物，但存在剂量调整困难和药物与聚合物相互作用的问题；空心微针可适应多种药物配方，但制造工艺复杂；固体涂层微针制造简单，但药物负载量低。微针贴片虽有诸多优势，但也面临着防止药物被唾液冲刷、确保微针均匀插入和评估感染风险等挑战。
5.2 无针注射器
无针注射器通过产生高速液体流穿透皮肤或黏膜，可用于多种药物的递送。在颊黏膜给药方面，研究表明其可实现黏膜疫苗的有效递送，但也存在一些问题，如可能引起疼痛、药物回流，以及对敏感药物可能产生剪切损伤等。此外，无针注射器的设计需根据颊黏膜组织的生物力学特性进行调整，以确保药物的有效渗透。
5.3 MucoJet™：一种口腔喷射注射系统
MucoJet™是一种用于口腔黏膜免疫的喷射注射系统，可将疫苗等大分子药物高效递送至颊黏膜。该系统通过 3D 打印制成，利用气体压力将药物以高速喷射的方式穿透颊黏膜，在猪模型中显示出良好的效果。与之类似的 MiDe 系统则可用于胃肠道组织的药物递送，两者在压力、适用部位等方面存在差异，都为肽类药物的递送提供了新的思路。
5.4 仿生颊黏膜拉伸抽吸装置
仿生颊黏膜拉伸抽吸装置受章鱼吸盘启发，通过负压产生机械拉伸，协同渗透增强剂促进肽类药物的吸收。在动物实验中，该装置显著提高了去氨加压素（desmopressin）和司美格鲁肽（semaglutide）的生物利用度，且在人体试验中得到了较好的接受度。但该装置仍需优化，如缩短应用时间、改善口感和提高制造工艺等。
6. 颊黏膜肽递送系统的设计考量
6.1 装置效率
颊黏膜给药装置的临床转化需关注生物利用度、药代动力学（PK）的可重复性和剂量变异性。个体间颊黏膜的形态差异，如上皮厚度、形态和生化组成的不同，会影响药物吸收的一致性。此外，口干症（xerostomia）和口腔黏膜炎（oral mucositis）等疾病也会对装置性能产生影响，未来的装置设计应考虑这些因素，以确保药物的稳定递送。
6.2 口腔微生物组对颊黏膜生理和相关疾病的影响
口腔微生物组与颊黏膜的生理功能密切相关，颊黏膜给药装置应考虑其对微生物组的影响。一方面，装置不应引起口腔微生物组的失调，导致患者不适或感染风险增加；另一方面，装置的材料和药物释放过程也可能受到口腔微生物的影响，因此需要评估装置与微生物组之间的相互作用。
6.3 患者接受度
患者对颊黏膜给药装置的接受度是影响其临床应用的关键因素，包括疼痛或不适、给药时间和频率、异物感、口感和口腔感觉、吞咽薄膜 / 贴片残留物的接受程度、装置的大小和形状、使用说明的复杂性以及对饮食的影响等。无痛、使用方便、口感良好的装置更易被患者接受，因此在设计时需综合考虑这些因素，以提高患者的依从性。
6.4 制造角度
制造颊黏膜贴片的复杂性随着设计的增加而提高，需要精确控制每个制造步骤，以确保产品的质量和稳定性。与小分子颊黏膜薄膜相比，肽类药物递送装置的制造通常需要更先进的技术，如微制造和精密成型，这增加了成本和技术难度。此外，装置的灭菌也是一个重要问题，需要选择合适的灭菌方法，在保证无菌的同时不影响装置的性能和肽类药物的稳定性。
7. 颊黏膜肽递送装置的对比分析：设计考量
7.1 微针
微针产品在美容和治疗领域已有应用，在颊黏膜给药方面也逐渐受到关注。不同类型的微针在患者接受度、安全性和制造复杂性等方面存在差异。可溶解微针虽能减少异物感，但可能释放刺激性的赋形剂；空心微针适合长期使用，但制造复杂。此外，微针对口腔微生物组的影响尚需进一步研究，可通过无菌制造和使用抗菌微针等策略降低感染风险。
7.2 无针和 Microjet™注射器
无针和 Microjet™注射器技术在黏膜疫苗接种方面有应用潜力，但尚未商业化。其优势在于可精确控制剂量、应用时间短，但存在疼痛、药物回流、感染风险和成本高等问题。未来需要深入研究其流体动力学原理，优化设计，以提高药物递送的可靠性和安全性。
7.3 抽吸装置
仿生抽吸装置 SCOD 在提高肽类药物的全身吸收方面效果显著，但应用时间较长，可能产生异物感，且剂量调整困难。此外，药物与渗透增强剂的兼容性、长期稳定性以及制造工艺等问题也有待解决，需要进行更广泛的临床前研究。
8. 结论与展望
颊黏膜给药作为一种替代注射的给药方式，具有诸多优势，如无痛、有效、可调整剂量，且能避免肝脏首过效应和胃肠道酶降解。然而，要实现成功的颊黏膜肽递送，仍需克服诸多挑战，如提高药物的渗透性、解决药物稳定性问题、优化装置设计和满足监管要求等。目前，微针、无针技术和抽吸装置等为颊黏膜肽递送提供了有前景的解决方案，但仍需进一步研究和改进。随着技术的不断发展，颊黏膜肽给药系统有望在临床治疗中发挥更大的作用，为患者带来更好的治疗体验。
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