在癌症治疗领域，免疫疗法近年来取得了不少进展，免疫检查点阻断（ICB）疗法获批用于多种肿瘤治疗。然而，现实却给这份希望泼了冷水。对于微卫星稳定的结直肠癌（MSS-CRC）患者来说，ICB 疗法效果不佳，这是因为肿瘤微环境（TME）具有很强的免疫抑制性 。在肿瘤的免疫逃逸过程中，免疫检查点蛋白起着关键作用，它们不仅会抑制 T 细胞介导的抗肿瘤免疫反应，还可能影响抗原呈递，包括突变相关新抗原（neoAgs）的呈递。目前，只有少数错配修复缺陷（dMMR）的结直肠癌患者能从 ICB 疗法中获益，这意味着还有大量患者急需更有效的治疗方案。为了解决这一难题，中国医学大学的研究人员开展了一项意义重大的研究。他们聚焦于 B7-H3 这一靶点，深入探究其对基于新抗原的癌症疫苗联合放疗疗效的影响，相关研究成果发表在《npj Vaccines》上。
研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：通过构建组织微阵列（TMA）和进行免疫组织化学（IHC）分析肿瘤和基质中 B7-H3 的表达；利用基因工程技术构建基于腺相关病毒（AAV）的癌症疫苗（AAVax）；进行体内肿瘤生长实验和联合治疗实验评估疫苗和治疗方法的效果；运用体外免疫分析（如 IFN-γ ELISpot 检测）和评估体内免疫细胞浸润等实验技术分析免疫反应。
研究结果
- 肿瘤 B7-H3 表达升高与不良预后相关：研究人员分析了 106 例局部晚期结直肠癌患者新辅助放化疗（CRT）前的活检样本和 119 例 CRT 后的手术组织，发现肿瘤 B7-H3 在 CRT 后的手术组织中表达更高，且其表达水平与 CRT 的疗效呈负相关，高表达 B7-H3 的肿瘤患者无病生存期（DFS）更差。同时，放疗后肿瘤 B7-H3 水平与肿瘤浸润的 CD3⁺和 CD8⁺ T 细胞数量减少有关。这表明肿瘤 B7-H3 可能会削弱治疗反应，增加肿瘤复发风险。
- 敲低肿瘤 B7-H3 增强放疗反应：对 HCT116 细胞进行生物信息学分析，发现敲低 B7-H3（CD276）后，抗原呈递相关基因特征显著增加，这意味着肿瘤 B7-H3 可能会降低抗原呈递能力，减少癌症免疫原性。在小鼠结肠癌 CT26 细胞系（MSS-CRC）体内实验中，敲低 B7-H3 的肿瘤生长更慢，接受放疗后，肿瘤浸润的树突状细胞（DCs）、CD8⁺ T 细胞、效应 / 记忆 CD8⁺ T 细胞和细胞毒性 IFNγ⁺ CD8⁺ T 细胞数量明显增加，且对新抗原的特异性 T 细胞反应增强。由此可见，肿瘤 B7-H3 可能通过减少抗原呈递，减弱新抗原特异性 T 细胞反应，降低放疗疗效。
- 阻断 B7-H3 增强联合治疗疗效：研究发现，基于新抗原的 AAVax 癌症疫苗可增强新抗原特异性 T 细胞反应，联合放疗能显著减小肿瘤体积和重量，增加肿瘤浸润的细胞毒性 CD8⁺ T 细胞和效应 / 记忆 CD8⁺ T 细胞数量，重塑肿瘤免疫原性。而阻断 B7-H3 可进一步增强 AAVax 联合放疗的疗效，显著延迟肿瘤生长，增加肿瘤中凋亡癌细胞数量，提高肿瘤浸润的 CD11c⁺ DCs 和 GzmB⁺免疫细胞密度，增加 GzmB、Ifnα2 和 Ifnβ1 等 mRNA 水平，同时降低耗竭 T 细胞标记物 Tim3 和 Tigit 的 mRNA 水平，增强脾细胞对新抗原的特异性 T 细胞反应。这表明阻断 B7-H3 可增加抗原呈递，增强新抗原特异性 T 细胞反应，提高放疗和新抗原癌症疫苗的治疗效果。
- 阻断 B7-H3 抑制肺转移：研究人员通过构建小鼠肺转移模型，发现联合放疗、阻断 B7-H3 和使用新抗原癌症疫苗后，可有效抑制肺部转移。在实验中，对照组小鼠肺部均出现肿瘤结节，AAVax/RT 组有大量肺肿瘤结节，而 AAVax/RT/ 抗 - B7-H3 组未检测到肺转移。这说明抑制 B7-H3 可产生强大的全身抗肿瘤免疫反应和长期抗肿瘤免疫力，抑制肺转移。
研究结论与讨论
该研究表明，B7-H3 在肿瘤免疫逃逸中扮演着重要角色。肿瘤 B7-H3 通过减弱树突状细胞浸润和 CD8⁺ T 细胞的细胞毒性，减少包括新抗原在内的抗原呈递，促进肿瘤进展。敲低肿瘤 B7-H3 能显著增强放疗诱导的新抗原特异性 T 细胞反应。在治疗方面，阻断 B7-H3 可增强新抗原癌症疫苗联合放疗的新抗原特异性 T 细胞反应，延缓肿瘤生长，减少肺转移。这一研究结果突出了 B7-H3 作为潜在治疗靶点的重要性，为提高免疫治疗（如基于新抗原的癌症疫苗）在冷肿瘤（如 MSS-CRC）中的临床疗效提供了新的策略，有望为免疫治疗耐药的癌症患者带来新的希望，在未来的癌症治疗领域发挥重要作用。
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