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为解决上皮性卵巢癌(EOC)化疗耐药难题，维也纳大学团队通过模拟腹腔流体剪切力(SS)微环境，揭示机械刺激通过激活SREBP2/YAP1信号轴重编程脂质代谢（胆固醇合成/摄取），进而增强BOLD-100耐药的机制。该研究为靶向力学-代谢交叉调控提供新策略，发表于《Cell Communication and Signaling》。
上皮性卵巢癌(EOC)作为致死率最高的妇科恶性肿瘤，其治疗失败的主要根源在于化疗耐药。有趣的是，卵巢癌细胞在腹腔转移过程中会持续遭遇腹水流动产生的流体剪切力(SS)，这种独特的生物力学微环境如何影响肿瘤特性却鲜为人知。更关键的是，近年研究发现脂质代谢异常与肿瘤耐药密切相关，但机械刺激是否通过特定分子通路"改写"代谢程序仍属空白领域。维也纳大学Giorgia Del Favero团队在《Cell Communication and Signaling》发表的研究，首次系统揭示了机械力-脂质代谢-化疗耐药的三者关联。
研究采用原子力显微镜(AFM)定量细胞刚度，结合流体剪切力模拟系统(2 dynes/cm2)、活细胞成像、靶向代谢组学(MxP Quant 500 Kit)和药物敏感性检测等技术，以SKOV3（透明细胞型）和OVCAR3（高级别浆液性）两种EOC细胞模型展开研究。
细胞膜特性决定力学感知差异
通过纳米级力学测量发现，SKOV3细胞具有更高刚度（Young's modulus 11.5 vs 7.8 kPa），而OVCAR3则拥有更厚的胆固醇富集膜（增厚23%）。有趣的是，SKOV3膜表面呈现更多褶皱（CAV-1表达量高42%），这种结构差异预示二者对机械刺激的响应可能分化。
PIEZO1通道激活呈现细胞特异性
钙成像显示OVCAR3对PIEZO1激动剂YODA1响应更敏感（Ca2+增幅达215%），且SS处理3小时后膜表面PIEZO1表达下降51%。这表明胆固醇可能通过形成纳米结构域调控PIEZO1簇活性，这一发现为机械传感的膜脂依赖性提供新证据。
双阶段转录因子调控模式
SS刺激触发SREBP2（固醇调节元件结合蛋白2）快速核转位：OVCAR3在1小时内即出现36%的核信号增强，而SKOV3延迟至3小时达到峰值（217%）。代谢组学证实后续胆固醇合成增加（OVCAR3提升48%），且SKOV3通过上调LDLR（低密度脂蛋白受体）加强外源摄取。同步检测发现YAP1（Yes相关蛋白1）核定位受mevalonate通路调控，LOVA（洛伐他汀）处理可阻断其活化。
力学-代谢耦合驱动化疗耐药
关键发现是SS预处理使BOLD-100（新型钌类药物）的EC50值在SKOV3中升高3.2倍。机制上，PIEZO1抑制剂GsMTx4可逆转这种耐药性，而胆固醇耗竭仅对OVCAR3有效，说明两种细胞分别通过"膜传感器重塑"和"内源合成激活"实现耐药。
这项研究首次绘制了EOC中机械力-脂质代谢-耐药性的调控网络：腹水剪切力通过PIEZO1/Ca2+→SREBP2→胆固醇代谢→YAP1级联反应，最终促进生存抵抗。其突破性在于揭示物理微环境可直接重编程肿瘤代谢表型，为联合他汀类药物或力学靶向策略提供理论依据。特别值得注意的是，研究强调不同亚型EOC存在耐药路径异质性，这为未来精准干预指明方向。
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