旧 “苗” 新用：抗病毒疫苗重赋能，直击实体肿瘤免疫治疗

时间：2025年4月26日

来源：npj Vaccines

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癌症免疫疗法虽已成为部分实体肿瘤的标准治疗方案，但全身免疫疗法存在免疫相关毒性和肿瘤微环境耐药问题。为此，研究人员开展了利用抗病毒疫苗 T 细胞免疫进行瘤内（IT）免疫治疗的研究。结果显示，多种疫苗单独或联合使用可抑制肿瘤生长。这为癌症免疫治疗提供了新思路。

在癌症治疗的战场上，免疫疗法就像一颗闪耀的新星，为众多患者带来了新的希望。尤其是癌症免疫疗法已成为黑色素瘤、肺癌和结肠癌等多种实体肿瘤的标准治疗和一线方案。然而，这颗新星也有 “阴影”。全身免疫疗法虽然能让部分癌症患者的病情显著缓解，但常常伴随着较高的免疫相关全身毒性，而且在肿瘤微环境（TME）中容易产生耐药性。这就好比一场战斗，敌人不仅顽强抵抗，还会反击造成自身损伤。因此，寻找更安全、更有效的治疗方法迫在眉睫。

在这样的背景下，美国国立癌症研究所（National Cancer Institute, NIH）的研究人员勇敢地迎接挑战，开展了一项极具创新性的研究。他们将目光聚焦在抗病毒疫苗上，试图挖掘其在癌症治疗中的新潜力。研究人员通过瘤内（IT）注射的方式，探索了三种已获批的病毒疫苗 ——Shingrix（VZV 带状疱疹疫苗）、Gardasil-9（HPV 疫苗）和 Spikevax（SARS-CoV-2 mRNA 疫苗）在预防接种小鼠中的治疗效果。他们利用表达 HPV16 癌基因 E6 和 E7 的小鼠肿瘤模型 TC-1，深入研究这些疫苗对肿瘤生长、肿瘤微环境以及抗肿瘤免疫反应的影响。

这项研究成果意义重大，它发表在《npj Vaccines》上。研究表明，已获批的疫苗无论是单独使用，还是与疫苗或肿瘤衍生的 MHC-I 限制性肽表位联合使用，都具有作为瘤内免疫治疗有前景平台的潜力。这意味着，这些我们原本用于预防病毒感染的疫苗，有可能成为对抗癌症的新武器，为癌症患者开辟新的治疗途径。

研究人员为开展此项研究，用到了多种关键技术方法。在动物实验方面，选用 C57BL/6 小鼠，按照特定的免疫程序进行疫苗接种，之后接种 TC-1 肿瘤细胞构建肿瘤模型，并对小鼠进行瘤内注射治疗及监测。实验中采用了多种检测技术，如通过酶联免疫吸附测定（ELISA）检测抗 gE 和抗 L1 IgG 滴度；运用流式细胞术检测细胞表面标志物、细胞内细胞因子染色（ICCS）分析细胞因子分泌、用 MHC 四聚体或右旋糖酐染色检测抗原特异性 T 细胞；借助多重细胞因子和趋化因子定量技术检测肿瘤组织中细胞因子和趋化因子水平；利用共聚焦显微镜分析肿瘤组织中细胞的分布和相关蛋白表达；通过基因表达分析研究肿瘤组织的基因表达变化等。

下面来详细看看研究结果：

VZV 和 HPV 亚单位疫苗引发免疫反应的差异：研究人员发现，VZV 疫苗（VZV-vax）倾向于引发 CD4⁺ Th1 反应，而 HPV 疫苗（HPV-vax）能引发 CD4 Th1 和 CD8⁺ T 细胞反应。用 VZV gE 或 HPV16 L1 重叠肽库刺激免疫小鼠的脾细胞后，VZV-vax 免疫小鼠的 CD4⁺ T 细胞产生大量 IFN-γ 和 TNF-α，而 HPV-vax 免疫小鼠的 CD8⁺ T 细胞产生这些细胞因子。此外，两种疫苗在体外刺激后都能引发广泛的细胞因子和趋化因子反应，但具体成分有所不同。
HPV16 L1 衍生肽对肿瘤的控制作用：在预免疫小鼠中，单独瘤内注射 HPV-vax 不能控制肿瘤生长，而注射 HPV16 L1 衍生的 MHC-I 限制性最小肽表位（L1_{165 - 173}）与聚肌胞苷酸（polyI:C）的混合物，则能显著控制肿瘤生长、提高小鼠生存率，还能诱导针对肿瘤特异性病毒癌蛋白 E7 的 CD8⁺ T 细胞反应，并重塑肿瘤微环境。
VZV-vax 的肿瘤控制和保护作用：瘤内注射 VZV-vax 或 VZV gE 衍生的 MHC-II 限制性最小肽表位（gE_{71 - 90}）与 polyI:C 的混合物，能有效控制肿瘤生长，使部分小鼠肿瘤完全消退并获得长期保护，且这些小鼠对二次肿瘤挑战具有免疫力。
VZV-vax 与 HPV16 L1 衍生肽联合治疗的效果：在预免疫小鼠中，VZV-vax 与 HPV16 L1_{165 - 173}肽联合瘤内注射，可显著延迟肿瘤生长、提高生存率，诱导肿瘤细胞死亡和免疫原性细胞死亡，激活肿瘤微环境中的免疫细胞，上调相关基因表达。此外，该联合治疗还能增强对肿瘤特异性抗原的免疫反应，在双侧翼肿瘤模型中引发远隔效应，有效控制原发和非注射肿瘤的生长。
SARS-CoV-2 mRNA 疫苗的肿瘤保护作用：研究表明，瘤内注射 SARS-CoV-2 mRNA 疫苗（Spikevax）能诱导针对 SARS-CoV-2 刺突蛋白的 CD8⁺ T 细胞反应，但单独使用对肿瘤生长的抑制作用有限。而将刺突蛋白衍生的 MHC-I 限制性表位（S_{539 - 546}）与 polyI:C 联合使用，则能更有效地控制肿瘤生长，引发更强的抗肿瘤反应。

在研究结论和讨论部分，研究人员指出，利用预先存在的抗病毒免疫力治疗癌症具有重要意义。亚单位或 mRNA 疫苗可克服自然感染免疫的局限性，在癌症免疫治疗中具有潜力。不同疫苗在肿瘤控制方面效果各异，其机制涉及肿瘤微环境的重塑、抗原呈递的促进以及 T 细胞反应的激活等。同时，研究还发现除了直接的 T 细胞细胞毒性作用，T 细胞介导的中性粒细胞募集、肿瘤细胞衰老以及细胞毒性基因的上调等机制也可能参与了抗肿瘤反应。然而，该研究也存在一定局限性，如使用的是快速生长的同基因肿瘤模型，无法完全模拟癌症的自然发展过程。尽管如此，这项研究为癌症免疫治疗提供了新的策略和思路，有望在未来进一步优化和拓展，为癌症患者带来更多的治疗选择和希望。