综述：HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线 CDK4/6 抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）治疗的疗效与安全性：一项网络荟萃分析

时间：2025年5月9日

来源：BMC Cancer

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本文通过网络荟萃分析，比较了 4 种 CDK4/6 抑制剂联合 AI 治疗 HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效与安全性。发现达尔西利（dalpiciclib）联合 AI 无进展生存期（PFS）最佳，但不良事件风险高，为临床用药提供参考。

研究背景

全球癌症观察站（GLOBOCAN）2020 数据显示，女性乳腺癌（BC）是 2020 年全球恶性肿瘤发病率首位。大部分乳腺癌为激素受体（HR）阳性，内分泌治疗（ET）是首选初始治疗，但单药内分泌治疗易耐药。
细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）- 细胞周期蛋白复合物是细胞增殖的关键调节因子。CDK4/6 - 细胞周期蛋白 D 复合物磷酸化视网膜母细胞瘤（Rb）蛋白，使细胞周期从 G1 期进入 S 期。CDK4/6 抑制剂可阻止 Rb 磷酸化，导致细胞周期停滞。目前，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐 3 种 CDK4/6 抑制剂（帕博西尼 palbociclib、瑞博西尼 ribociclib 和阿贝西利 abemaciclib）联合 AI 作为 HR⁺/HER2^-转移性乳腺癌的一线首选方案。中国抗癌协会《乳腺癌诊疗指南（2024 版）》纳入了达尔西利（dalpiciclib），但 4 种 CDK4/6 抑制剂缺乏头对头随机对照试验（RCTs）。本研究旨在比较 4 种 CDK4/6 抑制剂联合 AI 作为 HR⁺/HER2^-晚期乳腺癌初始治疗的疗效和安全性。

研究方法

检索策略：依据系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）声明开展研究，并在 PROSPERO 注册（CRD42022303986）。检索 PubMed、Embase 和 Cochrane Library 截至 2024 年 5 月 19 日的文献，包括相关补充材料和会议摘要。检索词含医学主题词（MeSH）和自由文本词，如 “乳腺癌”“palbociclib”“ribociclib”“abemaciclib”“dalpiciclib”。两位作者独立评估试验 eligibility，分歧通过讨论解决。
选择标准：纳入标准为病理证实的 HR 阳性 / HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者；未经转移性乳腺癌治疗；治疗方案为 CDK4/6 抑制剂联合 AI 对比 AI；有 PFS 数据；前瞻性 II 期或 III 期非单臂 RCTs。
数据提取和质量评估：提取研究的标题、样本量、患者特征、干预措施、不良事件和结局等内容。使用 Cochrane 协作工具评估偏倚风险，包括随机序列生成、分配隐藏、参与者和研究人员及结局评估的盲法、不完整结局数据、选择性报告和其他偏倚。研究被分为高风险、低风险或不确定风险，由 Review Manager 5.4 展示。两位作者独立评估数据和质量，分歧经讨论达成共识。
数据合成和统计分析：在 STATA 中对所有直接比较进行成对荟萃分析。用I2统计分析和 Q 检验评估异质性，I2>50% 选随机效应模型，否则选固定效应模型。PFS 用风险比（HR）报告，分类变量效应值用优势比（OR）报告，如客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、所有不良事件（AE）和 3/4 级不良事件。在 WinBUGS 1.4 中用贝叶斯框架进行 HR 的间接和混合比较（网络荟萃分析 NMA）。3 个马尔可夫链共运行 150,000 次迭代，每个链运行 50,000 次，前 5,000 次为预热期。用偏差信息准则（DIC）评估模型拟合度，DIC 越低模型越好。因治疗间缺乏闭环，直接用一致性模型分析。用等级图和累积排名曲线下面积（SUCRA）概率对策略排序，SUCRA 越接近 1，干预疗效越好、安全风险越高。还基于年龄、ECOG 体能状态评分等分析不同亚组，P<0.05有统计学意义。

研究结果

检索研究：检索到 3231 条记录，去除 952 条重复记录后，筛选标题和摘要，171 条记录进入全文评审，最终 18 条记录符合所有纳入标准（8 项研究）。
纳入研究的特征和质量：8 项研究比较了 CDK4/6 抑制剂（dalpiciclib、palbociclib、ribociclib、abemaciclib）联合 AI 与 AI 单药治疗。偏倚风险评估见补充图 1。
网络荟萃分析：8 项研究用于 PFS 分析，与 AI 单药相比，dalpiciclib 联合 AI、palbociclib 联合 AI、ribociclib 联合 AI 和 abemaciclib 联合 AI 均显著改善 PFS，但 CDK4/6 抑制剂间两两比较无统计学差异。7 项研究用于 ORR 和 CBR 分析，palbociclib 联合 AI、ribociclib 联合 AI、abemaciclib 联合 AI 的 ORR 优于 AI 单药，dalpiciclib 联合 AI 与 AI 单药相比 ORR 无显著优势，CBR 的合并网络 OR 值无统计学差异。比较不良事件优势比，AI 单药风险低于 dalpiciclib 联合 AI 等组；与 AI 单药相比，4 种 CDK4/6 抑制剂联合 AI 均增加 3/4 级不良事件风险。
治疗方案排名：dalpiciclib 联合 AI 和 abemaciclib 联合 AI 改善 PFS 的可能性最高（SUCRA 值分别为 77.9% 和 74.1%），abemaciclib 联合 AI 在 ORR 和 CBR 方面最可能排名第一（累积概率分别为 89.3% 和 68.9%）。dalpiciclib 联合 AI 和 abemaciclib 联合 AI 发生不良事件可能性较高（分别为 91.3% 和 64.2%），dalpiciclib 联合 AI 的 3/4 级不良事件排名最高（99.8%）。
不一致性和异质性评估：研究未发现异质性（p=0.825，H=1.0），因固定模型 DIC 低于随机模型（-6.412<-4.712），故用固定模型。所有研究分布均匀，无明显偏倚迹象。
亚组分析和敏感性分析：不同亚组分析显示，<65 岁人群中 abemaciclib 联合 AI 改善 PFS 概率最高，≥65 岁人群中 dalpiciclib 联合 AI 表现最佳；ECOG 0 组 dalpiciclib 联合 AI 排名最高，ECOG 1 组 abemaciclib 联合 AI 表现最佳；有内脏转移组 ribociclib 联合 AI 的 PFS 最佳；骨转移亚组仅 palbociclib 联合 AI 有统计学获益；无既往内分泌治疗亚组 abemaciclib 的 SUCRA 值最高，初发转移亚组 dalpiciclib 排名最高；亚洲患者中 ribociclib 联合 AI 和 abemaciclib 联合 AI 优于 AI 单药和 palbociclib 联合 AI，且 ribociclib 的 SUCRA 值最高；绝经后女性中 CDK4/6 抑制剂联合 AI 疗效优于 AI 单药，abemaciclib 的 SUCRA 值最高。

讨论

HR 阳性是最常见的乳腺癌亚型，预后相对较好。内分泌治疗曾是 HR⁺/HER2^-晚期乳腺癌标准初始治疗，但疗效有限。多项试验表明 CDK4/6 抑制剂联合 AI 在晚期乳腺癌一线治疗中占优势。
本研究发现，dalpiciclib 联合 AI 在总人群 PFS 方面表现较好；abemaciclib 联合 AI 在多数亚组中延长 PFS 排名靠前，在 ORR 和 CBR 方面最可能排名第一；dalpiciclib 联合 AI 不良事件和 3/4 级不良事件发生概率最高，ribociclib 联合 AI 不良事件发生率最低，abemaciclib 联合 AI 的 3/4 级不良反应最少。
不同 CDK4/6 抑制剂作用机制有差异，abemaciclib 还可抑制 CDK9 并具有其他激酶活性，这可能是其单药有活性的原因，但能否解释其联合 AI 在 ORR 和 CBR 方面最优需进一步验证。
目前 dalpiciclib 总生存数据不成熟，abemaciclib 联合 AI 中位总生存为 66.8 个月，是目前 CDK4/6 抑制剂联合 AI 一线治疗 HR⁺/HER2^-晚期乳腺癌最长数据，但无统计学差异。ribociclib 是唯一在一线治疗中取得总生存阳性结果的 CDK4/6 抑制剂，palbociclib 联合 AI 最终总生存数据无显著改善。
dalpiciclib 最常见不良事件是血液学毒性，与高抑制 CDK6 有关；abemaciclib 最常见是腹泻，与抑制导致 Wnt 通路 /β -catenin 激活有关；ribociclib 不良事件发生率最低。
本研究存在局限性，如不同试验中位随访时间不同、地理区域和人群有差异；DAWNA - 2 试验中位总生存数据不成熟，未纳入总生存结果；一线治疗不能等同于内分泌敏感性；CBR 合并 OR 值无统计学差异，dalpiciclib 在 PFS 的优势未在 ORR 和 CBR 体现，且受亚组潜在异质性影响，但缺乏个体患者数据无法深入分析。

结论

CDK4/6 抑制剂是 HR⁺/HER2^-晚期乳腺癌重要的初始治疗药物。4 种 CDK4/6 抑制剂 PFS 无统计学差异，dalpiciclib 在 PFS 方面治疗效果最佳，但不良事件风险最高，3/4 级不良事件发生率与其他药物相比有统计学差异。本研究为临床医生选择 CDK4/6 抑制剂提供参考，助力实现安全有效的治疗。