综述：农用杀菌剂作为抗真菌耐药性的环境驱动因素

这篇综述系统探讨了农用杀菌剂（SBI/SDHIs/QoIs/β-微管蛋白抑制剂/多作用位点杀菌剂）的过度使用如何通过交叉耐药（CR）机制诱导医学相关真菌（如白念珠菌C. albicans）对临床抗真菌药物（如唑类）产生耐药性，基于One Health理念揭示了农业实践与公共卫生的潜在关联。

当前广泛使用的杀菌剂类别

根据杀菌剂抗性行动委员会（FRAC）分类，农业杀菌剂主要靶向真菌的十大生化途径：甾醇生物合成抑制剂（SBI）、作用于复合体II琥珀酸脱氢酶（SDH）的呼吸抑制剂、作用于复合体III醌外位点（Qo-site）的呼吸抑制剂、有丝分裂中β-微管蛋白组装抑制剂等。其中SBI（如三唑类）、SDHIs（如啶酰菌胺）、QoIs（如嘧菌酯）占全球使用量的62%，其分子靶点与临床抗真菌药物高度重叠。

临床抗真菌药物耐药性现状

真菌耐药性已成为21世纪重大公共卫生挑战。相较于抗生素，抗真菌药物仅有唑类、棘白菌素、多烯类和嘧啶类似物等有限类别。尤其令人担忧的是，唑类耐药机制（如ERG11/CYP51基因突变）与农用SBI杀菌剂靶点完全相同，导致交叉耐药风险显著升高。

交叉耐药：农用杀菌剂触发临床耐药的证据

多项研究表明，环境中的杀菌剂残留会对非靶标真菌（包括人类病原体）产生选择性压力。例如，农业用三唑类杀菌剂可诱导白念珠菌ERG11基因过表达，使其对氟康唑的敏感性降低4-8倍。SDHIs则通过靶向复合体II的SdhB亚基（与人类病原真菌同源），导致病原体对同类药物产生适应性突变。

计算机模拟揭示分子互作机制

通过分子对接分析发现，嘧菌酯（QoIs）与白念珠菌复合体III的Qo位点结合能达-9.2 kcal/mol，关键结合氨基酸His182和Leu199与植物病原菌保守性达91%。β-微管蛋白抑制剂苯并咪唑类在人类病原菌中的结合口袋与植物病原菌相似度超过85%，从结构层面解释了交叉耐药的可能性。

One Health框架下的应对策略

土壤类型（如黏土含量）会显著影响杀菌剂生物利用度，进而改变环境真菌群落的耐药性发展轨迹。基于One Health理念，需要建立农业-医疗协同监测网络，对高耐药风险杀菌剂（如与医疗用唑类结构相似的丙硫菌唑）实施使用限制，同时研发新型DHODH抑制剂等非交叉靶点杀菌剂。

研究结论

农用杀菌剂通过分子靶点保守性（如CYP51酶）、环境残留持续选择压力等途径，确证会驱动医学真菌耐药性发展。未来需加强FRAC与医疗机构的协作，将杀菌剂抗性管理纳入全球抗真菌耐药监测体系，这对保障粮食安全与公共卫生具有双重意义。