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本综述系统探讨了胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）通过改善内皮功能（ED）实现心血管保护的多重机制。作者整合临床实验与分子证据，揭示了GLP-1 RAs在促进一氧化氮（NO）生物利用度、减轻氧化应激、抑制炎症反应和增强内皮祖细胞（EPCs）功能等方面的核心作用，为这类药物在心血管代谢疾病（如T2DM和肥胖）中的临床应用提供了深入的理论依据。
心血管疾病（CVD）、2型糖尿病（T2DM）和肥胖构成了全球健康的主要负担，其共同病理生理基础是内皮功能障碍（ED）。内皮细胞在调节血管张力、凝血活性和炎症反应中起核心作用。ED表现为一氧化氮（NO）生物利用度降低、氧化应激增加和炎症通路激活，从而加速动脉粥样硬化进程。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）不仅具有降糖和减重作用，还被证明能显著改善内皮功能并降低主要不良心血管事件（MACE）风险。
肠促胰素是肠道分泌的一类肽类激素，主要包括葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）。GLP-1通过与GLP-1受体（GLP-1R）结合，激活Gs蛋白－腺苷酸环化酶－环磷酸腺苷（cAMP）通路，增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌。GLP-1(7–36)酰胺是其主要活性形式，但易被二肽基肽酶-4（DPP-4）快速降解。GLP-1 RAs根据作用时间可分为短效（如艾塞那肽BID、利司那肽）和长效（如利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽）制剂，这类药物通过模拟GLP-1活性并抵抗酶解，实现持久的代谢调控。
多项大规模心血管结局试验（CVOT）证实了GLP-1 RAs的心血管保护作用。LEADER试验显示，利拉鲁肽使3点MACE风险降低13%；SUSTAIN-6试验中司美格鲁肽使MACE风险降低26%，其中非致死性卒中风险下降39%。REWIND试验表明，度拉糖肽在仅有31%受试者存在明确CVD的人群中仍可降低MACE风险12%，提示其可能具有一级预防潜力。此外，SELECT试验首次证明司美格鲁肽在非糖尿病但伴有超重或肥胖的CVD高风险人群中仍可降低MACE风险20%，进一步表明其效益不依赖于血糖控制。
内皮功能障碍以NO生物利用度下降、活性氧（ROS）生成增加和炎症激活为特征。高血糖、肥胖和血脂异常等因素通过激活NADPH氧化酶（NOX4）、诱导线粒体功能障碍和引起内质网应激，导致ROS过度积累。ROS促进低密度脂蛋白（LDL）氧化，增加黏附分子（如ICAM-1、VCAM-1和E-选择素）表达，进而介导白细胞浸润和动脉粥样硬化斑块形成。炎症细胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6进一步加剧内皮损伤。此外，内皮－间质转化（EndMT）也在高糖和TGF-β刺激下促进血管纤维化和斑块不稳定性。
GLP-1 RAs可增加循环中内皮祖细胞（EPCs）的数量并增强其增殖、迁移和成管能力。这些效应与VEGF/VEGFR-2信号通路的激活相关，并通过降低IL-6、TNF-α和C反应蛋白等炎症因子水平进一步改善EPC功能。
GLP-1 RAs通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）、上调内质网氧化还原酶1α（ERO1α）并抑制NOX4依赖性ROS产生，显著降低细胞内氧化应激水平。利拉鲁肽还可抑制TRIB3/NF-κB通路，减轻细胞焦亡和内皮细胞凋亡。
多项研究证实，GLP-1 RAs通过激活PI3K/Akt和AMPK通路增强eNOS磷酸化，从而提高NO生成。在ApoE−/−小鼠模型中，利拉鲁肽处理显著改善内皮依赖性血管舒张功能。
GLP-1 RAs能抑制NF-κB核转位，降低TNF-α诱导的ICAM-1、VCAM-1等黏附分子表达。临床研究显示，艾塞那肽可降低T2DM患者血浆中可溶性ICAM-1和VCAM-1水平。
GLP-1 RAs处理可减少动脉斑块面积、巨噬细胞浸润和基质金属蛋白酶（MMPs）活性，同时增加纤维帽厚度，从而提高斑块稳定性。人体研究中，GLP-1 RAs治疗与颈动脉内膜中层厚度（CIMT）减少相关。
通过血流介导的血管舒张（FMD）检测发现，GLP-1 RAs可显著改善T2DM患者内皮功能，其效果优于磺酰脲类药物和生活方式干预。尽管部分研究结果存在差异，但多数随机对照试验和网络荟萃分析支持其具有一致性的血管益处。
GLP-1 RAs通过多靶点、多通路协同改善内皮功能障碍，其心血管保护机制涉及增强NO信号、抑制氧化应激与炎症、促进血管修复和稳定斑块等多个方面。尽管现有证据强烈支持其具有类效应，但分子结构、受体亲和力和药代动力学特征的差异可能导致不同药物之间的临床效果存在异质性。未来需进一步开展针对非糖尿病人群的研究，并探索其与其它降糖药物的协同效应。同时，推动内皮功能生物标志物（如FMD和循环EPCs）的临床转化，将有助于实现更个体化的心血管风险管理策略。
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