酮肟作为二氧化氮自由基源用于未活化1,6-烯炔的区域选择性碘-亚硝基化环化反应

本文报道了一种无金属、三组分的自由基级联环化反应，利用酮肟（如1-苯基乙酮肟）作为新型二氧化氮（NO2·）自由基源，在I2/TBHP（叔丁基过氧化氢）条件下，实现了未活化1,6-烯炔的碘-亚硝基化环化。该转化通过NO2·对末端烯烃的加成、5-外-型环化及碘捕获等步骤，高区域和化学选择性地构建了同时含有硝基和乙烯基碘官能团的吡咯烷衍生物。该方法避免了过渡金属、光催化剂或预官能化氮试剂，凸显了酮肟作为稳定NO2·自由基供体在级联转化中的潜力。

引言

二氧化氮（NO₂）自由基作为一种高反应活性的亲电物种，在合成自由基化学中扮演重要角色，已应用于直接碳氢键硝化、烯烃双官能团化及杂环构建等转化。然而，由于气态NO₂和一氧化氮（NO）的危险性和强氧化性，在实际条件下实现可控、安全的NO₂·自由基生成仍面临挑战。为规避这些问题，研究人员开发了多种原位NO₂·源，包括无机亚硝酸盐（如NaNO₂、KNO₂、AgNO₂、LiNO₂）与氧化剂（如K₂S₂O₈、PhI(OAc)₂、TBHP）的组合，以及有机亚硝酸酯（如叔丁基亚硝酸酯tBuONO、异戊基亚硝酸酯iAmONO）。此外，N-亚硝胺、N-亚硝基脲和芳基重氮盐与亚硝酸盐添加剂也被用于产生氮中心自由基，但往往存在普适性有限或稳定性不足的问题。尽管已有多种硝化试剂，但开发一种在温和、无添加剂条件下起作用的通用、安全且稳定的NO₂·自由基前体仍是一个难题。值得注意的是，迄今为止尚未有化学方法直接使用酮肟——一种简单易得的酮类衍生物——作为NO₂·自由基前体用于合成自由基官能团化反应，尤其是在1,6-烯炔的自由基级联环化反应中的应用仍有待探索。

氮杂1,6-烯炔因其烯烃和炔烃通过含氮链连接，成为自由基级联环化的理想底物，能够在温和、无金属条件下高效、高区域和化学选择性地构建含氮杂环（如吡咯烷）。例如，在I₂/TBHP体系中，1,6-烯炔与磺酰肼发生一锅法自由基环化，一步形成碳硫键和碳碘键，得到五元磺酰化吡咯烷。可见光驱动的碘磺酰化环化反应则利用碘仿和亚磺酸盐，在无催化剂和氧化剂条件下产生磺酰自由基，得到含乙烯基碘的砜类化合物。作者前期研究揭示了在I₂/TBHP介导的自由基级联环化中，溶剂选择对反应路径和产物具有关键影响，可实现无金属催化剂下多种氮杂环的选择性合成。Zhu等人报道了1,6-烯炔的三组分、无金属碘亚硝基化环化反应，其中叔丁基亚硝酸酯（TBN）产生氮中心自由基，可能先发生·NO自由基级联再氧化为NO₂，或先氧化为NO₂·自由基再引发级联反应，包括烯烃加成、5-外-型环化和碘捕获步骤。

结果与讨论

本研究以4-甲基-N-(2-苯基烯丙基)-N-(3-苯基丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺（1a）和1-苯基乙-1-酮肟（1b）为模型底物，优化了合成(Z)-4-(碘(苯基)亚甲基)-3-(硝基甲基)-3-苯基-1-甲苯磺酰基吡咯烷（3a）的反应条件。在最优条件下（I₂0.8当量，70%水相TBHP 3.0当量，1,4-二氧六环为溶剂，90°C反应6小时），产物3a的分离收率达79%。筛选其他碘源（NIS、NaI、KI、TBAI、PIDA）或氧化剂（TBHP in decane、DTBP、CHP、H₂O₂、K₂S₂O₈）均未能提高收率。溶剂筛选（THF、EtOH、甲苯、DMSO、DMF）也未改善效率。改变碘、TBHP或肟的化学计量，收率在75-78%之间。室温下反应不进行。对照实验表明，缺少碘或TBHP时反应均不能发生，证实两者均为必需试剂。

在最优条件下，考察了未活化1,6-烯炔的底物范围。炔烃末端取代基（R）可为多种芳基：苯基（1a）、邻甲基苯基（1b）、邻甲氧基苯基（1c）、间甲基苯基（1d）、对甲基苯基（1e）、对甲氧基苯基（1f）均能良好兼容，得到相应吡咯烷产物（3a–3f），收率59-79%。邻位取代底物1b和1c由于空间位阻和电子效应，得到近乎外消旋的非对映异构体混合物（3b: dr = 50:50; 3c: dr = 45:50）。产物3a的结构经单晶X射线衍射确证。吸电子基团，如间溴苯基（1g）、间氯苯基（1h）、间氟苯基（1i）、间三氟甲基苯基（1j）也适用，得到卤代产物3g–3j，收率64-73%。其他强吸电子基团，如间硝基苯基（1k）、对乙酰基苯基（1l）、对甲酯基苯基（1m）、对氰基苯基（1n）也耐受，得到产物3k–3n，收率50-62%。杂芳环取代基（如噻吩1o）适用，得到单一Z-异构体产物3o，收率81%。当R¹为甲基（1p）或氢（1q）时，分别得到产物3p（收率45%，E/Z = 10:90）和3q（收率41%，E/Z = 5:95）。末端炔烃底物（R = H, 1r）得到产物3r，收率55%，但立体选择性较低（E/Z = 29:71）。脂肪族取代炔烃（R = Me, 1s）得到吡咯烷3s，收率50%，E/Z = 43:57。该方法显示出优异的官能团耐受性、可放大性和立体选择性控制。

在2.5 mmol规模放大实验中，底物1a顺利转化为产物3a，分离收率70%，E/Z比为5:95，证明了该方法的实用性和稳健性。

为阐明反应机理，进行了一系列控制实验。加入自由基捕获剂TEMPO或BHT均显著抑制反应（TEMPO完全抑制，BHT收率降至18%），使用1,1-二苯乙烯作为自由基捕获剂仅得痕量产物，表明反应涉及自由基中间体。无碘或无氧化剂时反应不发生。当使用底物4-甲基-N,N-双(2-苯基烯丙基)苯磺酰胺（1aa）时，未得到预期的碘捕获产物，而是因叔碳自由基中间体发生β-消除，得到3-(硝基甲基)-3,5-二苯基-1-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢吡啶（4a）和3-(硝基甲基)-3,5-二苯基-1-甲苯磺酰基-1,2,3,6-四氢吡啶（4b）的混合物（总收率78%，4a/4b = 77:23），主产物4a结构经单晶X射线衍射确证。

基于文献和实验证据，提出了可能的反应机理。路径A：酮肟在I₂/TBHP条件下氧化生成一氧化氮（NO·）自由基，随后被TBHP氧化为NO₂·自由基；NO₂·对1,6-烯炔的末端烯烃进行区域选择性加成，形成β-硝基烷基碳中心自由基（Int-I）；该中间体发生5-外-型环化，进攻炔烃生成乙烯基自由基（Int-II）；最后被分子碘捕获，形成C(sp²)–I键，得到Z-构型的碘(硝基甲基)亚甲基吡咯烷3a。路径B：NO·自由基直接加成到烯烃，形成β-亚硝基烷基自由基（Int-III）；经5-外-型环化生成乙烯基自由基（Int-IV）；碘捕获得到含亚硝基的乙烯基碘中间体（Int-V）；亚硝基被TBHP氧化为硝基，最终得到产物3a。两条途径均能解释产物的高选择性。

结论

本研究发展了一种无金属、三组分的自由基碘-亚硝基化环化反应，利用易得的酮肟作为氮中心自由基前体，在I₂/TBHP氧化条件下，通过高区域和化学选择性的自由基级联反应，高效构建了同时含有硝基和乙烯基碘官能团的结构复杂吡咯烷衍生物。该转化可能通过酮肟产生的NO₂·自由基直接引发，或经由NO·自由基加成后再氧化两条路径进行。该方法操作简便、底物范围广、可放大生产，确立了酮肟作为通用、稳定氮中心自由基前体的合成价值，为快速构建多官能化氮杂环提供了一个可持续的平台。