在糖尿病患者中，慢性皮肤伤口的管理面临重大临床挑战，这与非糖尿病患者通常较为简单的愈合过程形成鲜明对比[1]。大约21-30%的糖尿病患者会出现顽固性皮肤溃疡，这些溃疡常常进展为严重的并发症，包括神经性疼痛、微生物感染、坏死性坏疽、骨髓炎，最终可能导致肢体截肢[2]。在这一治疗领域中，水凝胶因其固有的柔软性、机械顺应性和出色的保湿性能而成为一种变革性的平台[3]。其中，具有内源性微环境响应功能的智能水凝胶能够对病理动态表现出时空敏感性，实现实时检测和适应性地调节糖尿病伤口的生化失衡[4][5][6]。这突显了需要能够动态适应糖尿病伤口微环境的水凝胶的需求，该微环境包括持续的高血糖、由活性氧（ROS）驱动的慢性氧化应激以及持续的酸性条件，所有这些因素都会协同损害生理愈合过程[7,8]。
通过可逆的非共价相互作用由低分子量（LMW）构建块构建的超分子水凝胶表现出优异的刺激响应特性，因为它们的动态网络允许实时结构重组以响应刺激[9][10][11][12]。鸟苷（G）是四种天然核苷中最重要的构建块之一，可用于开发各种自组装结构[13,14]。鸟苷及其衍生物可以通过分子间氢键形成G-四聚体超分子结构，进一步通过阳离子（通常为K⁺或Na⁺）的配位作用稳定成更高阶的G-四聚体结构[15][16][17][18]。目前，硼酸酯介导的鸟苷水凝胶（G4）因其简单的制备方法和对微环境刺激（如pH波动和ROS浓度）的精确可调响应性而具有显著优势，这些特性对于应对糖尿病伤口中的失调愈合环境至关重要[14,16,19,20]。
最近的研究强调了调节失调的微环境以促进糖尿病伤口修复的重要性。鉴于这些发现，已将具有降糖、抗氧化和抗炎特性的多种成分纳入水凝胶中用于糖尿病伤口治疗[21]。硫辛酸（LA）是一种天然存在的强效抗氧化剂，在体内有关键作用[22,23]。大量研究证实了LA的卓越抗氧化活性，这归因于其清除ROS的能力、再生内源性抗氧化剂（如谷胱甘肽、抗坏血酸和α-生育酚）的能力、激活氧化酶以及抑制氧化应激途径[24]。此外，LA通过增加细菌细胞壁和膜的通透性来表现出显著的抗菌效果，从而抑制其生长和繁殖[25]。
然而，基于LA的敷料的制备通常需要苛刻的反应条件，包括较长的反应时间、高温、酸催化和溶剂置换[26][27][28]。此外，基于LA的聚合物由于倾向于反向环闭合解聚而具有不稳定性[29]。为了提高稳定性，必须加入额外的成分，如多重双键单体、金属离子、离子液体、氯化有机溶剂和多巴胺[30][31][32]。此外，传统的基于LA的水凝胶对糖尿病伤口微环境的响应性有限。因此，迫切需要开发一种快速、简单且高效的方法来制备具有多刺激响应性的稳定基于LA的水凝胶，这可能成为糖尿病伤口管理的有前景和优化的治疗选择。
近年来，基于天然多糖（如壳聚糖[33]）的智能水凝胶在伤口修复领域取得了显著进展。与这种复合装载策略不同，本文提出了一种结构和功能集成的设计理念。水凝胶网络使用内源性的生物活性分子LA构建，其中LA不仅作为动态交联网络的构建块，还作为具有抗氧化和抗菌效果的治疗剂。PolyLA和G4之间的多重协同相互作用是构建水凝胶网络的基本机制（图1）。值得注意的是，G4引入的碱性环境诱导LA的pH触发去质子化，使其转化为水溶性LA盐，同时提高了PolyLA的溶解度和药物释放动力学。关键的是，LA的剩余羧基可以与LA盐的羧基形成强离子氢键，也可以与G4网络形成丰富的氢键。此外，G4框架赋予PolyLA矩阵多刺激响应性，解决了反向环闭合解聚的问题，并通过微环境刺激实现可编程的材料降解。硼酸键在酸性条件下表现出pH依赖性的可逆性，而硼酸基团通过其特定的结合亲和力实现葡萄糖响应性。此外，过氧化氢（H2O2）通过氧化切割动态硼酸键诱导氧化还原响应行为。这种pH敏感、葡萄糖识别和氧化还原可切割的协同组合使水凝胶系统对微环境变化具有广泛的敏感性。此外，系统中的LA含量可以有效地调节基于LA的水凝胶的生物活性及其从可注射形式到贴片形式的转变。因此，这些具有集成抗氧化、抗菌和多响应性的基于LA的水凝胶成功应用于糖尿病伤口修复。这些创新水凝胶充分利用了LA和G4的多重生物活性，创造了功能适应性矩阵，将材料科学与病理需求相结合，为糖尿病伤口治疗提供了新的前景。
