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本研究建立了一种快速、灵敏的超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）方法，用于同步测定人血浆中维奈克拉（venetoclax）与泊沙康唑（posaconazole）浓度。该方法在2分钟内完成分析,线性范围良好（维奈克拉10–15,000 ng/mL,泊沙康唑10–10,000 ng/mL）,并成功应用于31例急性髓系白血病（AML）患者的治疗药物监测（TDM）。研究显示,泊沙康唑（强CYP3A4抑制剂）联用使维奈克拉谷浓度提升约3.11倍,显著增加中性粒细胞减少等不良反应风险,凸显TDM在优化给药方案中的临床价值。
背景
急性髓系白血病（AML）是成人中最常见的急性白血病,尤其老年患者对基于去甲基化药物（HMAs）或小剂量阿糖胞苷（LDAC）的化疗方案反应不佳。维奈克拉作为首个获批的选择性B细胞淋巴瘤2（BCL-2）抑制剂,可通过抑制线粒体介导的凋亡通路诱导白血病细胞死亡。然而,AML患者因中性粒细胞缺乏常合并侵袭性真菌病（IFD）,需联用泊沙康唑预防感染。泊沙康唑作为强效CYP3A4抑制剂,可能通过药物相互作用（DDI）显著升高维奈克拉血药浓度,增加毒性风险。因此,建立同步监测两种药物浓度的方法对指导治疗药物监测（TDM）至关重要。
方法
研究采用超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）技术,以Acquity BEH C18色谱柱（2.1 mm × 50 mm, 1.7 μm）进行分离,流动相为含0.1%甲酸的水溶液和乙腈,梯度洗脱流速0.4 mL/min,总运行时间2.0分钟。质谱监测离子对为m/z 868.80→636.40（维奈克拉）、m/z 701.30→683.40（泊沙康唑）,以氟康唑为内标（IS）。血浆样本经乙腈沉淀蛋白预处理,方法验证遵循国际人用药品注册技术协调会（ICH）指南。
结果
该方法在10–15,000 ng/mL（维奈克拉）和10–10,000 ng/mL（泊沙康唑）范围内线性良好（r2> 0.99）,定量下限（LLOQ）达10 ng/mL。日内、日间精密度（RSD%）均<15%,准确度（RE%）在±15%内。基质效应（95.2%–102.5%）和提取回收率（87.8%–95.8%）符合要求,样本在室温、冻融、自动进样器及-80°C长期储存条件下稳定性良好。临床应用于31例AML患者（中位年龄63岁）的63份血浆样本,结果显示：维奈克拉单药组谷浓度为9326.88 ± 12,169.05 ng/mL,而联用泊沙康唑组升至31,623.55 ± 28,453.67 ng/mL（P < 0.001）,增幅约3.11倍。联用组87.5%患者出现4级中性粒细胞减少（单药组为50%）,且43%患者存在轻中度肝功能异常,36%伴轻度肾功能损伤。
讨论
泊沙康唑通过抑制CYP3A4显著延缓维奈克拉代谢,导致血药浓度升高及毒性增加。本研究首次建立同步检测两药的UPLC-MS/MS方法,具有快速（2分钟）、灵敏（LLOQ 10 ng/mL）和经济（以氟康唑替代同位素内标）的优势。结果提示临床联用时需将维奈克拉剂量降低至少75%,并通过TDM个体化调整给药,但当前TDM结果与临床决策的转化仍需多中心研究验证。未来可结合药物遗传学（如CYP3A4多态性）深入分析药代动力学/药效学（PK/PD）关系。
结论
该UPLC-MS/MS方法成功应用于AML患者TDM,证实泊沙康唑联用会显著提升维奈克拉暴露量,强调TDM在平衡疗效与安全性中的关键作用。方法学的高效性与可靠性为其临床推广及个体化治疗优化奠定基础。
