慢性疾病的日益加重给全球公共卫生带来了复杂挑战。其中，糖尿病（DM）是一个严重的全球健康威胁。根据国际糖尿病联合会（IDF）第11版发布的最新数据，全球约有5.89亿成年人患有糖尿病，预计到2050年这一数字将增加到8.53亿。糖尿病控制不佳会导致危及生命的并发症，如肾病、神经病变、视网膜病变和心血管疾病[1]、[2]。作为一种受遗传和环境因素共同影响的复杂疾病，糖尿病主要以2型糖尿病（T2DM）为主，占病例的90%以上，其特征是由于胰岛素抵抗或胰腺β细胞功能障碍导致的慢性高血糖[3]、[4]、[5]。
α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶是与碳水化合物消化不同阶段相关的关键酶。进食富含碳水化合物的食物后，唾液和胰腺分泌的α-淀粉酶将淀粉转化为麦芽糖和寡糖，随后由肠道黏膜上的α-葡萄糖苷酶将其进一步转化为葡萄糖。这一酶促反应最终会导致血糖水平升高[6]、[7]。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）作为肌肉和肝脏中的主要胰岛素受体磷酸酶，通过去磷酸化胰岛素受体及其相关蛋白来调节胰岛素信号传导。在2型糖尿病中观察到的PTP1B过表达会干扰胰岛素受体的结合，从而导致胰岛素抵抗[1]、[8]、[9]。因此，抑制α-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶和PTP1B的活性有助于调节碳水化合物代谢并提高胰岛素敏感性，从而通过多种途径管理2型糖尿病。
尽管临床上使用的α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶抑制剂（如阿卡波糖）能有效降低餐后血糖水平，但其应用常常受到胃肠道副作用的限制[10]。目前已有几种从天然产物和合成化合物中获得的PTP1B抑制剂，但由于疗效不佳和不良反应，其临床开发进展缓慢[11]。因此，设计和开发具有理想治疗效果和低副作用的针对α-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶和PTP1B的新抑制剂成为2型糖尿病管理的迫切需求。
杂环化合物因其结构多样性和多功能生物活性在现代药物发现中发挥着关键作用[12]。咔唑作为一种重要的天然杂环结构，因其多种药理活性（如抗菌、抗癌、抗氧化和抗炎作用）而受到广泛关注[13]、[14]、[15]、[16]、[17]。先前的研究表明，含有咔唑环的天然和合成衍生物对α-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶或PTP1B具有抑制作用[18]、[19]、[20]（图1.I-III）。另一方面，1,3,4-噁二唑骨架因其广泛的生物活性（包括抗癌、抗菌、降压、抗HIV[21]、抗结核[22]、镇痛[23]、抗惊厥[24]、抗酪氨酸酶[25]和尿素酶抑制作用[26]）而受到大量研究关注。此外，某些1,3,4-噁二唑衍生物对α-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶和PTP1B的抑制作用也证实了其在糖尿病治疗中的应用潜力[7]、[27]、[28]（图1.IV-VI）。
多靶点药物通过同时调节疾病相关通路，展现出优越的治疗潜力。与单靶点药物相比，这种方法可以延缓疾病进展和药物耐药性的产生。将多种药理作用整合到一个化合物中可以产生协同效应，从而减少剂量并提高安全性。“一种药物，多个靶点”的理念在药物开发中变得至关重要[29]。分子杂交技术通过结合不同的药效团来设计新型多靶点药物，以增强靶向生物效应[30]。基于这些见解，我们将咔唑骨架与1,3,4-噁二唑环结合，制备了一类新型咔唑-5-苯基-1,3,4-噁二唑衍生物，以发现具有强抑制α-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶和PTP1B活性的新分子。对这些衍生物的酶抑制活性进行了评估，并通过动力学研究、多光谱方法和分子对接模拟探讨了其抑制机制。还进行了蔗糖负荷试验和细胞毒性测定，以初步评估其体内的降糖效果和安全性。
