1 引言
纳米技术通过开发纳米纤维和纳米复合材料等先进材料，革新了生物医学领域。这些材料具有独特的物理化学性质，如高表面体积比、可调节的机械特性和细胞外基质（ECM）模拟能力，使其高度适用于组织工程、药物递送、伤口愈合和再生医学。静电纺丝、自组装和相分离等制备技术能够精确控制纤维直径、取向和孔隙率，形成机械坚固且柔性的支架。这些工程支架紧密模拟天然ECM结构，促进细胞粘附、增殖和分化，而其高孔隙率增强了营养和氧气扩散，支持在药物递送系统、生物传感器和过滤技术中的应用。
将纳米颗粒掺入聚合物基质中可产生纳米复合材料，具有增强的机械强度、弹性和额外功能，如导电性或磁响应性，从而拓宽其生物医学用途。值得注意的例子包括用于骨再生的羟基磷灰石（HAp）基纳米复合材料和用于神经组织工程的导电纳米复合材料。抗菌纳米纤维在预防感染方面也起着关键作用，使其在伤口护理应用中极具价值。在生物聚合物中，纤维素因其丰富性、可再生性、生物可降解性和生物相容性而成为一种可持续的多功能材料。由通过β-1,4键连接的线性葡萄糖单元组成，纤维素是植物、细菌和藻类的主要结构成分，其强氢键和自组装特性使其成为生物医学纳米材料的理想支架。
纳米纤维素源自纤维素，保留了这些优点，同时提供了额外的好处，包括高纵横比、可调表面化学和卓越的生物相容性。纤维素纳米晶体（CNC）、纤维素纳米纤丝（CNF）和细菌纳米纤维素（BNC）主要形式表现出针对特定生物医学应用的独特形态和功能特征。纤维素基纳米复合材料因其能够将生物可降解性、生物相容性和机械强度与增强的功能特性相结合而引起了相当多的关注。这些材料广泛用于支架、伤口敷料和药物递送系统，其高表面积支持大量药物负载，可控降解能够实现持续治疗释放。
此外，功能化策略显著增强了纳米纤维素的生物医学性能。掺入抗菌剂如银纳米颗粒（AgNPs）、精油或季铵（QA）化合物可提高治疗效果，减轻微生物耐药性，并促进伤口愈合。CNC和CNF与QA基团的化学功能化，利用表面羟基作为醚化、酯化或硅烷偶联等反应的活性位点，赋予正电荷，增强与微生物膜的相互作用。这些修饰还微调了表面化学、分散性以及与聚合物、水凝胶和涂料的相容性，使得能够开发用于生物医学设备、抗菌包装和其他功能纳米复合材料的生物活性纳米纤维素。总的来说，这些见解为纤维素基纳米材料在先进生物医学系统中的设计、功能化和应用提供了一个清晰的框架，确保了效力和安全性。
2 纳米复合材料
纳米复合材料是通过将纳米级组分整合到常规基质中以增强整体性能的先进材料。将纳米颗粒掺入陶瓷、金属或聚合物基体中提供了超越传统复合材料特性的特性。这些纳米级填料显著提高了化学敏感性、机械强度、热稳定性和导电性，从而在科学和工业领域具有更广泛的应用性。在生物医学应用中，纳米复合材料因其多功能性质而成为有希望的候选材料。其增强的机械性能支持组织工程支架，而其高表面积体积比允许有效的药物负载和可控释放，使其在药物递送系统中特别相关。然而，纳米材料的日益使用引起了关于潜在毒性、生物累积性和环境影响的担忧。因此，评估其生物相容性和长期安全性对于在医疗保健和工业中的负责任发展至关重要。为了更好地理解其多样性，纳米复合材料可以根据其工程应用分为两大类。图1展示了这种分类的示意图，说明了不同类型的纳米级填料（如纳米颗粒、纳米纤维、碳纳米管或层状纳米结构）如何被纳入基质中以选择性增强性能，如机械强度、导电性、光学透明度或磁响应性。该图直观地展示了纳米填料和基质组合的选择决定了复合材料的最终功能，实现了在电子、光子系统、结构材料和多功能设备中的应用。通过解读该图，可以清楚地看出纳米复合材料的工程设计是高度可调和特定目的的。表2提供了用于治疗应用的纤维素基纳米复合材料的更集中总结，该表汇编了关于配方方法、掺入的治疗剂、抗菌机制、临床前测试模型和观察到的生物学结果的关键信息。通过查阅该表，读者可以并排比较不同的纤维素基纳米复合材料系统，识别表面修饰或填料如何影响药物释放行为，并理解哪些策略产生最有效的抗菌或药物递送反应。这一详细概述不仅突出了该领域的当前进展，还有助于识别需要进一步研究的新兴趋势和差距。
2.1 纳米纤维素基复合材料
纳米纤维素是复合材料制造中常用的增强材料。复合材料由两个或多个组分组成——通常是一个基质和一个增强相——具有 distinct 的物理和化学性质。当使用生物聚合物时，所得材料称为生物复合材料。在纳米纤维素基复合材料中，聚合物充当基质，而纳米纤维素作为增强体，通常构成复合材料的主要部分。各种复合材料形式，包括片材、薄膜和纸张，已通过多种技术制造。即使少量添加纳米纤维素也能显著改善复合材料性能，因为其高表面积。
2.1.1 纳米纤维素与聚乙烯醇
聚乙烯醇（PVA）经常与纳米纤维素结合，以创建具有增强机械和功能性能的可持续生物纳米复合材料。将纳米晶纤维素（NCC）掺入PVA显著提高了承载能力，研究报告显示，仅2%–10%的NCC负载量即可使强度提高30%–50%，这归因于两种聚合物之间的强氢键和有效的应力传递。在PVA/CNC膜中也观察到了类似的趋势，其中增加的CNC含量提高了拉伸强度和弹性，即使在潮湿条件下也是如此，尽管热稳定性略有降低。这些机械增益，结合保留的灵活性，支持了它们在生物医学薄膜和膜中的适用性。进一步的多功能系统，例如嵌入PLGA纳米颗粒的CNC/PVA复合材料，表现出增强的拉伸行为和杨氏模量，同时由于改进的机械耐久性和可调释放特性而具有可控药物递送的潜力。其他进展包括用CNF和纳米羟基磷灰石（nHA）增强的电纺PVA纤维，其显示出改善的纤维均匀性、机械强度、细胞代谢和骨传导性，这是骨组织工程支架的关键特征。总的来说，将CNC或CNF嵌入PVA一致地增强了机械完整性、柔韧性、生物相容性和降解行为，支持在伤口敷料、药物递送系统、组织工程支架和生物活性膜中的应用。这些有希望的结果突出了PVA-纳米纤维素复合材料的多样性，并为未来研究中开发更先进的混合系统奠定了基础。
2.1.2 壳聚糖和纳米纤维素
细菌纤维素（BNC）是一种因其形态、低毒性和稳定性而受到重视的多功能材料。含有天然或合成聚合物的细菌纤维素（BC）基复合材料使得能够开发多样化的生物医学产品。这些复合材料通常通过原位或非原位方法生产。原位方法在BC形成期间将增强元件引入培养基中，而非原位方法将增强体纳入预形成的BC结构中。壳聚糖和BC复合材料已使用这两种技术制造；O–H和N–H基团的存在增强了相互作用，导致改善的生物学和物理化学性质。BC-明胶复合材料也通过原位和非原位途径制造，证明了增强的细胞粘附和增殖，支持其生物医学应用。BC与其它聚合物如胶原蛋白（COL）、藻酸盐和芦荟的组合进一步增加了其治疗潜力。BC基复合材料还显示出强大的抗菌、抗真菌和再生能力。Lan等人通过将BC浸渍在AgNO3中生产了BC-Ag复合材料，所得材料对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均显示出强大的抗菌活性，并通过XRD和UV分析证实。将金属和金属氧化物掺入BC复合材料中增强了导电性和抗菌性能。
2.1.3 石墨烯和纳米纤维素
石墨烯是一种薄的透明碳材料，具有优异的热导率和导电性。它是富勒烯、石墨和碳纳米管的关键结构组分。纳米纤维素改善了石墨烯在水介质中的分散并防止纳米颗粒团聚，即使在化学功能化之后也是如此。纳米纤维素-石墨烯复合材料通过诸如过滤、热压、冷冻干燥和在BC合成过程中掺入等方法生产。可以使用各种形式的纳米纤维素和石墨烯，并且它们的性质可以通过添加陶瓷、碳化物、氧化物、酶或聚合物来调节。掺入电纺醋酸纤维素（CA）纳米纤维支架中的氧化石墨烯增强了干细胞粘附和成骨分化，如在人间充质干细胞中观察到的。由于其强大的机械和抗菌性能，纳米纤维素/石墨烯复合材料在伤口护理敷料和抗菌织物方面显示出巨大潜力。例如，电纺CA-氧化石墨烯-二氧化钛织物对蜡样芽孢杆菌和枯草芽孢杆菌显示出增强的抗菌活性。
2.2 纳米纤维素基抗菌杂化物及抗菌剂在药物递送中的应用
天然纳米纤维素（NC）本身缺乏抗菌活性，但这可以通过表面功能化或掺入抗菌剂来赋予。已经使用了多种添加剂，包括卤素、酚类、AgNPs和QA盐。其中，AgNPs由于其强大和广谱的抗菌作用而被最广泛地使用。金属氧化物纳米颗粒如TiO2、CuO、ZnO和MgO也表现出有效的抗菌行为。为了更安全和可持续的替代方案，几种有机抗菌剂，包括卟啉、溶菌酶、乳过氧化物酶、乳铁蛋白、壳聚糖、苯扎氯铵、壳聚糖-甲基异噻唑啉酮、庆大霉素、ε-聚赖氨酸和山梨酸，已成功掺入NC基系统中。这些修饰的纳米纤维素材料对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均表现出强大的活性。尽管有这些进展，关于如何平衡增强的抗菌性能与效果的持久性同时最小化对人类细胞的潜在细胞毒性，仍然存在关键的知识差距。
2.2.1 无机杂化物
金属基纳米颗粒是有效的抗菌剂，其中AgNPs由于其可调性质和广谱活性而被研究得最广泛。当掺入BNC或CNF中时，AgNPs表现出强大的抗菌效果，包括对真菌和病毒的活性，以及抑制病原体如金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、肺炎克雷伯菌、霍乱弧菌、铜绿假单胞菌和伤寒沙门氏菌。它们的抗菌机制涉及细胞穿透、与细胞内酶和蛋白质结合以及与DNA相互作用，导致细胞失活。AgNP/NC杂化物通常通过将纳米纤维素膜浸入AgNO3溶液中然后还原来合成，从而实现有效的颗粒固定。这些杂化物对枯草芽孢杆菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌显示出强大的活性，一些BNC–AgNP系统对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌实现了高达99%的抑制。其他应用包括将AgNPs掺入HAp中以实现持续离子释放，以及掺入壳聚糖基水凝胶中以实现可控药物递送和改进亲水性。然而，它们的生物医学使用受到浓度依赖性细胞毒性和不完全生物相容性数据的限制。含有Ag、ZnO或TiO2纳米颗粒的CNC基薄膜也显示出对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌活性，并且金属氧化物如ZnO和TiO2作为pH响应或刺激敏感的药物载体提供了潜力。这些研究的总结在表3中提供。
2.2.2 有机杂化物
天然聚合物如多糖和蛋白质广泛用于抗菌材料设计，其中一些，如壳聚糖和溶菌酶，显示出固有的抗菌活性，而纤维素基材料需要添加生物活性剂来实现类似效果。NC，包括CNF、CNC和BNC，因其生物相容性、高表面积和强度而受到重视，但缺乏固有的抗菌特性，因此需要功能化。在伤口护理中，BNC作为一种有效、湿润和透气的膜，通常负载有BZC、PHMB和PI等剂以预防感染。负载PHMB的BNC比PI提供更强和更持久的抗菌作用，这是由于优越的释放行为。将BNC与天然抗菌聚合物如壳聚糖混合进一步增强了针对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的机械和抗菌性能。类似地，CNC和CNF已与壳聚糖、PVP、姜黄素和植物提取物结合用于伤口敷料和包装应用。壳聚糖-NC复合材料通过静电相互作用与微生物膜表现出强大的杀菌活性，而CNC-PVP薄膜显示出改善的结构稳定性和药物释放。植物来源的纳米纤维，如基于生姜的CNF，保留了天然的抗菌成分并抑制金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌和白色念珠菌，使其适用于伤口和包装用途。表面接枝策略，例如BNC的APS基氨基功能化，产生具有与壳聚糖相当的抗菌性能同时保持生物相容性的BNC–NH2膜。BNC还被用于递送抗菌蛋白如乳链菌肽、酶如菠萝蛋白酶和酶促剂如漆酶，实现对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的强大抑制。总的来说，NC基复合材料展示了显著的多功能性，使得能够开发用于伤口敷料、药物递送、食品包装和感染控制的有效抗菌材料。
3 纤维素纳米复合材料的制备
纤维素基纳米复合材料将纤维素纳米结构整合到聚合物基质中，以增强机械强度、热稳定性和功能性能。由于纤维素是高度亲水性的，其与疏水聚合物的相容性有限，促使使用天然或绿色溶剂和表面功能化来改善分散和界面相互作用。例如，冻干纤维素可以溶解在具有最少水的DMSO/DMF混合物中，并通过超声均匀分散，而羟基官能团进一步促进了与疏水基质的相容性。几种制造技术用于定制纳米复合材料的架构以适应特定应用。静电纺丝对含有纤维素纳米填料的聚合物溶液施加高压场，产生具有可控直径和孔隙率的连续纳米级纤维。该技术广泛用于组织工程、药物递送和过滤材料，其中纳米级结构增强了性能。自组装使得纤维素分子或纳米纤维能够通过氢键和其他弱相互作用组织成有序结构，提供了有利于支架和药物释放系统的均匀排列。相分离通过溶解纤维素并通过蒸发或温度变化诱导溶剂去除来形成多孔纤维素结构，允许控制形态和互连孔隙率，这是营养运输和可控药物释放所需的。拉伸机械拉伸含有纤维素纳米结构的聚合物薄膜或凝胶以产生长的、排列的纤维，用于研究纤维素纤维力学，尽管可扩展性有限。模板辅助制造在预定义的模板孔内塑造聚合物-纤维素溶液，以产生精确尺寸的纤维或纳米结构，实现了在电子、能量存储和药物递送中的高精度应用。熔融纺丝加热和挤出聚合物-纤维素共混物以在无溶剂、可扩展的工艺中形成纤维，适用于纺织品、过滤和结构复合材料，即使纤维直径大于静电纺丝，也提供工业吞吐量。用于制造纳米复合材料的不同方法呈现了用于合成或制备纳米复合材料材料的各种技术的比较概述，这些技术在表4中列出。
3.1 静电纺丝
静电纺丝被广泛用于生产纳米纤维，并已通过首先酸处理BC以产生可以与聚合物共混的较短晶须而应用于制造BC基复合材料。这些晶须-聚合物共混物形成具有改善结构性能的纳米复合材料，包括由于纤维内晶须排列而增强的压缩强度。涂有单轴排列CNC的电纺CNF基质也显示出增加的机械和热稳定性。由于其无细胞毒性，纳米纤维素适用于组织工程支架。与其他制造方法相比，静电纺丝提供了关键优势：纳米级纤维、高表面积、可调孔隙率和ECM样结构，使其成为组织工程和伤口愈合的理想选择。然而，它需要严格控制溶液粘度、环境条件和高压操作，限制了可扩展性。溶剂铸造提供了一种更简单、更可扩展的路线来生产均匀的纳米复合薄膜，适用于药物递送基质和屏障涂层，尽管它无法创建与静电纺丝相媲美的多孔或纤维结构。3D打印提供了高结构精度，并使得能够创建具有可控几何形状的定制支架，但其分辨率低于静电纺丝，产生更厚的纤维和减少的纳米级组织。可打印的生物墨水还必须满足特定的流变学和交联标准，限制了高纳米纤维素掺入。总的来说，静电纺丝在生成多孔纳米纤维网络方面表现出色，溶剂铸造在形成均匀薄膜方面表现出色，而3D打印在生产可定制架构方面表现出色。选择或组合这些方法使得能够为多样的生物医学应用定制纳米纤维素基复合材料。
3.2 溶剂铸造
纤维素纳米颗粒通常作为水悬浮液获得，可以与水溶性聚合物共混，并在干燥后铸造成固体纳米复合薄膜。几项研究报告了使用碳水化合物、羟丙基纤维素和大豆分离蛋白的纤维素材料增强的复合材料。纳米复合材料也可以通过将BC分散到树脂中并机械还原为较短的纤维同时保持高纵横比来生产。这种方法比用于生产纳米晶须的酸水解更简单，并且使得能够制造BC基膜状纳米复合材料，当与BC/树脂混合物铸造时具有强大的机械性能。改进的强度归因于均匀的纳米晶须分布。Paralikar等人通过铸造/蒸发方法制造了含有聚（乙烯醇）（PVOH）、CNC和聚（丙烯酸）（PAA）的约束膜。CNC作为添加剂，而PAA作为交联剂，旨在赋予PVOH防水性能。PAA和PVOH储备溶液通过将粉末物质溶解在去离子水中，在油浴中混合两者，然后将两组溶液和CNC分散体合并来制备。将所得溶液中的团聚体进一步超声处理，然后铸造。然后将预定体积的组装溶剂倒入平底碗中以控制复合膜的层厚度。在使用空气干燥过程后，将包含不同重量比的CNC、PAA和PVOH的膜在微波中干燥以生产最佳屏障膜。铸造干燥法包括让胶体混合物在未处理的底层基底上沉降，使用几种涂布方法（如刮涂或喷涂）形成固体薄膜，在这种情况下，喷涂涉及完全溶剂蒸发。聚乳酸（PLA）/纤维素纳米复合材料的制造可以通过将PLA和修饰的CNW结合通过溶液模塑过程来实现。通过将CNW与乳酸结合并原位聚合可以生产修饰的CNW。将PLA在烘箱中干燥20小时，然后使用二氯甲烷溶液在25°C下与修饰的CNW混合12小时，然后进行溶液铸造。将液体浇注到薄膜上，允许蒸发，然后在50°C的真空烘箱中完全干燥24小时。通过充当成核剂，生产的纳米复合材料具有改善的机械性能。使用具有增加弹性的羧甲基纤维素生产了溶剂铸造CNW纳米复合湿膜。
3.3 冷冻干燥
纤维素基生物纳米复合气凝胶可以通过冷冻干燥/冻干来制造，其中纳米复合悬浮液的液相通过升华去除。冷冻控制孔径、颗粒分布和整体气凝胶形态，而容器形状进一步影响结构排列。冰模板机制涉及冰晶形成，将纳米级组分组织成多孔架构。他们研究了通过冷冻干燥制备的用纤维素纳米晶增强的PVC的机械行为。来自被囊动物的纤维素晶须通过硫酸处理过程中引入的硫酸根基团的静电排斥在水中稳定化。通过乳液聚合获得的PVC乳胶与晶须悬浮液混合并冷冻干燥。将干燥的粉末与DOP增塑剂和硬脂酸润滑剂一起热混合并压缩成型以形成纳米复合片材。
3.4 增材制造
存在几种用于将三维纳米材料打印到聚合物基质中的关键策略。这些包括修改材料特性、设计定制几何形状、缩短设计迭代时间和改进部件集成。可以暂停打印基质材料以批量插入纳米材料，这可以手动或自动添加。或者，纳米材料可以与基质预混合，然后通过3D打印机处理以形成纳米复合材料。3D打印最近已成为制造用于组织工程和再生医学的生物材料的重要方法，因为其灵活性。它使得能够逐层沉积生物聚合物，如多糖和蛋白质，作为生物墨水或熔融挤出材料，以创建分层纳米级结构。纤维素纳米颗粒在此类系统中既可以用作基底也可以用作墨水组分。研究已经探索了通过增材制造制备的纤维素基纳米复合伤口敷料，结合银墨水电极以监测伤口温度。图2说明了典型的增材制造方法，即（A）立体光刻（SLA），（B）数字光处理（DLP），（C）选择性激光烧结（SLS）和（D）直接墨水书写（DIW）。所有技术都有自己的机制：SLA和DLP借助光固化层上的液体树脂，SLS借助激光绑定粉末颗粒，DIW通过喷嘴铺设墨水以逐步创建零件。这些方法在制造具有定制架构的纳米纤维素基复合材料方面是灵活的。
3D打印也被用于使用藻酸盐/透明质酸与CNF的共混物开发软骨结构，创建细胞相容环境。纳米纤维素基3D打印进一步扩展到防护服和纺织品。基于CNC的与海藻酸钠和明胶的水凝胶墨水已用于形成均匀多孔的立方体支架，实现适用于软骨再生的孔隙率和压缩模量值。支架特性，包括孔径和模量，可以通过调整水凝胶墨水配方和打印参数来控制，使得能够实现患者特异性结构。持续的研究继续使用3D打印制造纳米纤维素水凝胶。CNF/藻酸盐分散体已成功打印成各种几何形状，然后进行CaCl2交联。使用含有80%碳纳米管和20%藻酸盐的墨水生产了增强的3D架构，产生更高的储存、压缩和剪切模量。改进的添加剂性能的一个例子包括用于骨科重塑应用的掺入PVA长丝中的10% CNW。基于CNW的水性凝胶的立体光刻打印也显示出用于组织工程用途的前景。总的来说，3D打印提供了无与伦比的设计灵活性、对支架架构的精确控制以及制造患者特异性纳米纤维素基结构的能力。与传统方法相比，它允许将功能纳米材料直接集成到基质中，并通过打印参数、水凝胶配方和后处理调整机械和生物学特性。
4 纤维素基纳米复合材料的应用
纤维素基纳米复合材料由于其卓越的生物相容性、生物可降解性和机械鲁棒性，在生物医学领域引起了显著关注。本节全面概述了其多方面的应用，重点介绍了这些纳米结构材料如何被定制用于多样的生物医学目的。讨论涵盖了它们在组织工程中的作用，其中纳米纤维素支架模拟ECM以支持细胞生长和再生。探索了它们作为药物递送载体和治疗平台的效用，强调了可控和靶向释放、持续生物利用度和增强的治疗效果。此外，我们检查了它们对伤口愈合的贡献，包括感染控制、加速组织修复和与生物活性剂的整合。讨论了在骨和软骨组织工程中的应用，重点放在机械增强和骨导性上。纤维素基纳米复合材料在生物传感器和生物医学透镜中的使用说明了它们在诊断和光学设备中的潜力，而其机械性能使得能够在复合系统中进行增强以改善结构性能。总的来说，本节突出了纤维素基纳米复合材料在现代生物医学研究和治疗干预中的多功能性和变革潜力，为这个快速发展的领域中的未来创新奠定了基础。
4.1 生物医学应用：组织工程、药物递送和治疗学
纳米纤维素拥有独特的物理化学特征，包括高表面积、强大的机械稳定性、可调孔隙率和优异的水凝胶形成能力，使其高度适用于生物医学应用。其生物相容性、无毒性
