特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性、进行性的纤维化间质性肺炎，其特征是肺间质内异常沉积胶原。作为一种不可逆的、危及生命的间质性肺疾病，其病因不明，预后较差，中位生存期仅为3-5年[1]。目前针对IPF的治疗手段效果有限。尼达尼布和吡非尼酮是唯一两种获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于IPF治疗的药物。这些药物通过抑制成纤维细胞增殖和转化生长因子-β1（TGF-β1）的分泌，可以部分减缓疾病进展。然而，它们无法逆转已形成的纤维化。此外，这两种药物均伴有严重的不良反应，包括肝毒性、肾毒性和胃肠道紊乱，进一步限制了其临床应用。因此，迫切需要开发具有更强疗效和更好安全性的新治疗药物。研究表明，肺泡上皮细胞衰老、损伤和异常修复以及上皮细胞的表型变化是IPF的主要病理机制[2]。已经证实，衰老的肺泡上皮细胞会分泌更高水平的蛋白质，如P16和衰老相关分泌表型（SASP），从而促进IPF的发生和发展。此外，IPF患者的α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和I型胶原（Collagen-I）的表达水平显著增加[3]、[4]、[5]。
姜黄是一种属于姜科（Zingiberaceae）姜黄属（Curcuma）的多年生草本植物，其根茎中含有三种主要生物活性成分：姜黄素、去甲氧基姜黄素和BDMC[6]。作为一种天然存在的酚类化合物，BDMC已被证明具有多种药理活性，包括抗炎[7]、[8]、抗氧化[9]、[10]、抗菌[11]、神经保护[12]、促凋亡[13]、抗多肿瘤和抗纤维化作用[14]、[15]。尽管目前大多数研究集中在姜黄素上，但越来越多的证据表明，BDMC在水中的溶解度、物理稳定性和生物利用度均优于姜黄素[16]。
然而，BDMC的水溶性差且生物利用度低，这严重阻碍了其生物医学应用。适当的使用纳米递送系统可以提高这类药物的溶解度和稳定性，从而增强BDMC的抗肺纤维化效果。当前的纳米技术进展包括纳米胶束[17]、金属纳米颗粒[18]、碳纳米管和脂质体[19]、[20]、[21]等纳米平台。这些纳米制剂已被证实是难溶性药物的理想载体。值得注意的是，脂质体作为一种经典的纳米制剂，是1995年首个获得美国FDA批准的纳米药物递送系统[22]。通过将疏水性药物包裹在其磷脂双层中，脂质体显著提高了药物的溶解度和生物膜渗透性。因此，脂质体是一种有前景的联合递送系统，能够增强药物的稳定性和生物利用度。为了进一步提高载有BDMC的脂质体的稳定性和包封效率（EE%），并降低其细胞毒性，通常会加入适当的辅料。DSPE-PEG是由DSPE和PEG通过共价连接形成的两亲性偶联物。末端的活性基团（NHS）允许与特定配体结合，从而增强脂质体的靶向能力并延长药物半衰期[23]。研究表明，具有协同作用的TPGS被广泛用于提高溶解度、改善包封效率（EE%）和延长药物半衰期[24]。作为脂质体制剂中的关键辅料，多项研究证明，TPGS修饰的脂质体相比游离药物分子具有更好的细胞摄取和细胞毒性[25]。一些研究人员通过改进的薄膜水化方法制备了载有BDMC的脂质体，显示出较高的包封效率和良好的粒径分布[26]。迄今为止，尚无研究专门探讨BDMC的抗IPF作用。然而，Xu等人报告称，姜黄素类化合物（包括姜黄素、BDMC和去甲氧基姜黄素）能够剂量依赖性地抑制博莱霉素（BLM）诱导的细胞外基质（ECM）和TGF-β1的上调，这可能表明BDMC具有潜在的抗IPF效果[27]。对文献和专利的全面回顾显示，关于BDMC-TPGS-DSPE-PEG-L制备过程的优化、体外和体内评估系统的建立及其抗肺纤维化特性的研究较少。
在本研究中，通过薄膜分散技术制备了BDMC-TPGS-DSPE-PEG-L，并利用BBD优化了其配方，以提高BDMC的溶解度、包封效率和口服生物利用度。同时，通过关键参数（如平均粒径（PS）、Zeta电位）对BDMC-TPGS-DSPE-PEG-L进行了表征，并评估了大鼠口服给药后的体内释放情况。此外，利用BLM诱导的A549细胞衰老和纤维化模型，在体外比较了游离BDMC和BDMC-TPGS-DSPE-PEG-L的抗肺纤维化效果。通过MTT细胞活力测定、I型胶原的免疫组化分析和SA-β-Gal染色，我们发现BDMC可以拮抗BLM诱导的效应，恢复细胞活力，减少I型胶原沉积，并显著下调衰老相关SA-β-Gal的表达。重要的是，在相同浓度下，脂质体制剂的效果优于游离药物组，从而证实了BDMC在体内的抗IPF作用。
