传统上，根据药理作用是局部还是全身作用，皮肤制剂被分为两类。第一类是局部用药，这类制剂直接应用于皮肤病变部位，以增加该部位的药物浓度并减少全身吸收；第二类是经皮药物输送系统（TDDS），旨在促进药物经皮吸收并进入全身循环系统。目前的分类框架见表1a。然而，非甾体抗炎药（NSAID）贴片用于治疗肌肉炎症和疼痛的出现，使得这种二元分类变得复杂。在本综述中，我们建议将这类NSAID贴片视为独立于局部用药和TDDS的第三类制剂。
局部用药（以下简称皮肤制剂A）有着悠久的历史，相关记载可见于古代中国医学文献、美索不达米亚泥板文书和埃及纸莎草文献中。自古以来，它们就被用于保护皮肤免受外界侵害并治疗各种皮肤疾病。中世纪时，含有锌、汞、焦油或水杨酸的制剂被广泛使用。20世纪50年代是一个重要转折点，当时出现了用于治疗湿疹和皮炎的局部皮质类固醇以及用于止痒的苯海拉明软膏。如今，皮肤制剂A的主要治疗目标是皮肤病变或损伤部位的角质层和活表皮。换句话说，皮肤制剂A中的药物主要作用于给药部位或其附近区域。近年来，皮肤制剂A的应用范围扩大到包括庆大霉素、万古霉素和克林霉素等局部抗生素；伊曲康唑和特比萘芬等抗真菌剂；他克莫司等免疫调节剂；以及用于特应性皮炎的德尔戈西替尼（delgocitinib）[1]。此外，还出现了贝雷马基因（beremagene geperpavec）等局部基因治疗药物[2]。详见表1。同时，皮肤制剂A的剂型也从软膏、乳霜、凝胶、洗剂和溶液发展为喷雾和贴片。
20世纪70年代末，人们提出了药物输送系统（DDS）的概念——这种系统旨在将药物以“正确的剂量”在“正确的位置”持续“正确的时间”输送到体内。这一概念促成了TDDS（最初称为经皮治疗系统TTS）的发展，即皮肤制剂B，它将药物通过皮肤输送到全身循环系统以治疗全身性疾病。换句话说，皮肤制剂B中的药物必须被吸收到全身循环系统中，而不是皮肤或附近组织中。与常规口服制剂相比，皮肤制剂B具有更持久的治疗效果（见表1h）。早期的例子包括作为贴片或胶带形式的东莨菪碱、硝酸甘油、异山梨醇二硝酸酯和雌二醇。如今，皮肤制剂B作为可穿戴系统得到了广泛认可，已应用于近20种药物[3]、[4]，例如用于支气管扩张的妥布罗特罗（tulobuterol）、阿片类镇痛剂芬太尼（fentanyl）、治疗膀胱过度活动的奥昔布宁（oxybutynin）、治疗心动过速的比索洛尔（bisoprolol）和抗过敏药埃美达司汀（emedastine）以及治疗帕金森病的罗替戈汀（rotigotine）[3]。表1还总结了皮肤制剂B的适应症和药物示例。与皮肤制剂A不同，皮肤制剂B的施用部位没有限制，几乎可以贴在任何完整的皮肤区域。
第三类皮肤制剂（以下简称皮肤制剂C）主要由日本制药公司开发。20世纪80年代，含有吲哚美辛（indomethacin）、酮洛芬（ketoprofen）、双氯芬酸（diclofenac）和氟比洛芬（flurbiprofen）等NSAID的贴片和膏药被引入，用于治疗肌肉疼痛和炎症。双氯芬酸贴片甚至在美国被批准作为非处方药使用。皮肤制剂C与皮肤制剂A和B的不同之处在于其作用部位和适应症（见表1c和e）。其基本原理是直接将制剂涂抹在患处，使部分药物直接到达病变组织。也就是说，皮肤制剂C中的药物预计会分布到皮肤毛细血管以下的靶组织（如肌肉层），从而部分避免被皮肤毛细血管吸收和进入全身循环系统。然而，当时许多熟悉皮肤制剂B全身作用机制的西方研究人员对此持怀疑态度，认为药物会在到达深层肌肉之前被皮肤毛细血管吸收，因此无法实现靶向作用。
我们的研究表明，在皮肤制剂C中，部分药物可以绕过皮肤毛细血管，直接分布到皮下靶组织（如肌肉），从而提高其靶向性[5]、[6]、[7]（见表1h）。后续的发展包括含有felbinac和loxoprofen等NSAID的贴片，以及通过眼睑皮肤向结膜输送药物，或通过颈部气管和鼻侧皮肤治疗哮喘相关咳嗽或过敏性鼻炎的新应用[8]、[9]、[10]、[11]、[12]。目前有多款新的皮肤制剂C产品正在研发中[12]、[13]。尽管如此，含有NSAID的贴片和膏药的使用主要限于日本和东亚/东南亚地区，在西方医学实践中其药理学依据尚未得到充分认可。
在本简评中，我们提出应将皮肤制剂C视为一种新的制剂类别，因为它具有独特的药代动力学和生物分布特性，与皮肤制剂A和B不同。在新的皮肤制剂C产品不断开发之际，我们认为应将其与局部用药和TDDS区分开来。此外，我们还讨论了皮肤制剂C的现状和未来前景，特别是其应用部位和疾病类型，以及其中所含药物的药代动力学特性。希望本综述能帮助从事局部用药和TDDS研究的人员，以及亚洲和欧洲的研究人员，更清楚地了解皮肤制剂C的独特特性和潜在优势。
