研究背景
脑卒中作为高致死致残率的脑血管疾病，其治疗手段仍十分有限。神经炎症在缺血性脑损伤病理过程中起关键作用，其中炎症小体的过度激活可促进白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-18等促炎因子的成熟释放。虽然已有多种炎症小体抑制剂进入临床评估，但其临床应用仍受限于系统性免疫抑制等副作用。自噬在缺血性脑损伤中扮演双重角色：过度自噬流会加剧损伤，而选择性自噬（如线粒体自噬）则发挥保护作用。目前能够特异性调控选择性自噬的化合物仍较为缺乏。
研究方法
本研究通过短暂性大脑中动脉闭塞（tMCAO）小鼠模型筛选贝母属活性成分，结合TTC染色和神经行为学评分评估神经保护效果。采用RNA测序技术分析缺血半暗带转录组变化，通过细胞共培养和胶质细胞特异性敲除转基因小鼠验证细胞特异性作用。利用生物层干涉技术（BLI）和分子动力学模拟研究化合物与炎症小体的相互作用，并通过相关光镜-电镜联用技术观察自噬过程。
研究结果
活性成分筛选发现peiminine能显著减小脑梗死体积，改善神经功能评分和运动协调能力，并降低缺血后死亡率。脱附电喷雾电离质谱成像显示peiminine在脑实质内扩散范围广且持续超过24小时。转录组分析表明peiminine显著调控炎症相关通路，抑制小胶质细胞和星形胶质细胞活化，降低caspase-1、IL-1β和IL-18的活化水平。
机制研究表明peiminine的神经保护作用依赖于微胶质细胞而非星形胶质细胞。生物层干涉技术显示peiminine与AIM2特异性结合（Kd=4.6 μM），与NLRP3结合力弱100倍，与NLRP1几乎不结合。分子动力学模拟证实peiminine与AIM2的GLU291、LYS295等位点形成稳定氢键，结合自由能为-92.998 kJ/mol。
值得注意的是，peiminine特异性促进AIM2炎症小体的自噬降解，而不影响NLRP1、NLRP3或NLRC4表达。自噬抑制剂wortmannin可逆转AIM2的降解，而蛋白酶体抑制剂MG-132无此作用。相关电镜观察显示AIM2与双膜自噬泡共定位，但LC3-II表达和自噬泡数量未见增加。微胶质细胞特异性敲除Atg7可完全消除peiminine的保护作用，证实该过程依赖于ATG7介导的选择性自噬通路。
研究结论
本研究首次发现peiminine可通过分子胶作用促进AIM2炎症小体的选择性自噬降解，且不激活整体自噬流，为缺血性脑卒中治疗提供了新策略。该发现不仅揭示了AIM2炎症小体自噬在中枢神经系统中的病理意义，也为开发基于靶向降解的治疗方案提供了先导化合物。
