重要性
先天免疫反应能够抵御感染，其机制之一是通过巨噬细胞的焦亡（pyroptosis）——这是一种炎症性细胞死亡形式，可以清除受感染的细胞并释放炎症因子。虽然已有大量研究表明免疫激活会改变细胞代谢，但特定代谢物如何影响免疫反应仍需进一步研究。NLRP3炎性体（inflammasome）负责引发焦亡并释放促炎性的IL1家族细胞因子。探索调控NLRP3激活的机制对于理解炎症性疾病具有重要意义。本研究通过发现乳酸（lactate）作为NLRP3炎性体激活和焦亡的调节因子，揭示了细胞有氧糖酵解（aerobic glycolysis）与先天免疫之间的相互作用。除了乳酸作为代谢副产物的传统作用外，我们还证明乳酸能够通过一种称为“乳酸化”（lactylation）的机制直接修饰NLRP3蛋白。此外，我们发现NLRP3蛋白上的赖氨酸残基K24和K565对巨噬细胞中的NLRP3激活至关重要。我们的研究为理解焦亡过程中的代谢调控提供了新的见解。掌握这种代谢的分子机制有望为开发治疗感染性疾病的新靶点提供依据。
研究亮点
•
发生焦亡的巨噬细胞会经历代谢重编程，表现为有氧糖酵解增强
•
乳酸能够促进ASC（Apoptosis-Inducing Signal Converting Complex）的募集并激活NLRP3炎性体
•
NLRP3蛋白会发生乳酸化，并与乳酸转移酶AARS2相互作用
•
乳酸在NLRP3的K24和K565位点进行修饰，双突变体实验表明这些位点的修饰会抑制NLRP3的激活
总结
被细菌感染的巨噬细胞会通过焦亡释放炎症因子，从而帮助宿主抵御感染。已知激活的巨噬细胞会经历代谢重编程，但焦亡过程中具体的代谢变化以及代谢物的作用机制尚未完全明了。本研究发现，有氧糖酵解的产物乳酸能够促进NLRP3炎性体的激活，进而引发焦亡。我们发现内源性乳酸能够促使ASC聚集到细胞器膜上的NLRP3复合体中，从而促进NLRP3炎性体的形成。从机制上讲，我们确定NLRP3是乳酸修饰的靶蛋白，并且这种修饰是由AARS2酶实现的。通过LC-MS/MS分析验证了NLRP3蛋白上的乳酸化位点，证实乳酸在NLRP3的K24和K565位点的修饰确实能够激活炎性体。在体内实验中，抑制乳酸的产生可以减轻多微生物败血症的炎症反应。总体而言，我们的研究结果揭示了乳酸在调节巨噬细胞焦亡中的作用，以及代谢与先天免疫之间的相互作用。
