达格列净通过调节心脏组织中的CD4+ T细胞/Th17细胞轴，靶向RORγt，从而改善心肌缺血-再灌注损伤引起的心力衰竭

时间：2026年2月5日

来源：Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease

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DAPA通过调控RORγt轴改善心肌缺血再灌注损伤及心衰的机制研究。DAPA显著改善小鼠心衰相关心脏功能并抑制心室重塑，其机制独立于降血糖作用，通过靶向RORγt调控CD4+T细胞/Th17细胞轴，临床数据显示DAPA可降低AMI后心衰患者外周血Th17细胞比例。

作者列表：严武、葛学婉、于东彪、吴雅琴、史超、蔡伟伟、廖玉峰、黄雷、葛飞、宋伟、徐明、郭安平、史天璐、罗启超、卢瑶、高山

单位：中国科学技术大学第一附属医院药学系，生命科学与医学部，安徽省合肥市，230001

摘要

Dapagliflozin（DAPA）是中国首个获得临床使用批准的选择性钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。然而，DAPA的心脏保护作用机制尚不明确，因为心脏组织并不表达SGLT2。本研究探讨了DAPA在缓解心肌缺血-再灌注（MIR）损伤方面的效果，这一效果独立于其降糖作用。研究发现，DAPA显著改善了小鼠MIR损伤引起的心力衰竭（HF）的心脏功能，并减少了心室重构。生物信息学分析和细胞热位移测定（CETSAs）表明，视黄醇相关孤儿受体γt（RORγt）是DAPA的特异性分子靶点。此外，DAPA还降低了MIR损伤引起的心脏组织中CD4⁺ T细胞、RORγt、白细胞介素-17A（IL-17A）和CD4水平。这种免疫调节作用具有临床意义，因为在接受DAPA治疗的心肌梗死后（post-AMI）心力衰竭患者中，外周血T辅助17（Th17）细胞的比例显著降低。总之，本研究证实了DAPA的心脏保护作用，表明它可以通过RORγt调节心脏组织中的CD4⁺ T细胞/Th17细胞轴。这些发现为DAPA在心脏中的组织特异性治疗效果提供了机制验证，强调了通过调节免疫代谢途径实现精准医学治疗心力衰竭的创新策略及其转化潜力。

缩写说明

风险区域血管紧张素转换酶氨氯钾 β1肾上腺素受体 Akt丝氨酸/苏氨酸激酶1 花生四烯酸5-脂氧合酶激活蛋白急性心肌梗死 v-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物B 体重细胞热位移测定心肌肌钙蛋白I 胶原体积分数达帕格列氟嗪 4′,6-二氨基-2-苯基吲哚实验性自身免疫性心肌炎心外脂肪

AAR

ACE

ACK

ADRB1

AKT1

ALOX5AP

AMI

BRAF

CETSAs

cTnI

CVF

DAPA

DAPI

EAM

EAT

关键词

DAPA；心肌缺血再灌注；心力衰竭；RORγt；CD4⁺T细胞；Th17细胞

动物实验

所有实验均获得安徽医科大学动物伦理委员会的批准（批准编号：LLSC 20252099）。实验所用C57BL/6雄性小鼠（数量：118只；体重：20–25克；年龄：8周）来自GemPharmatech有限公司（南京，中国；许可证编号：SCXK (Su) 2023–0009），随机分为以下组：对照组、DAPA对照组、MIR组、DAPA 1.25 mg/kg/天组、DAPA 2.5 mg/kg/天组、DAPA 5 mg/kg/天组以及福辛普利组（2 mg/kg/天，作为阳性对照）。MIR组的小鼠左侧前肢接受了30分钟的短暂结扎处理。

DAPA改善了MIR损伤引起的心力衰竭小鼠的心脏功能障碍

MIR手术后，给小鼠注射DAPA以评估其对心脏功能的影响。超声心动图显示，与对照组相比，MIR组的左心室舒张末期内径（LVIDd）和左心室舒张末期内径（LVIDs）显著增加，而左心室射血分数（LVEF）和 fractional shortening（FS）显著降低（图1A-E）。此外，DAPA和福辛普利均降低了LVIDs和LVIDd，显著提高了LVEF和FS。ELISA结果显示，DAPA和福辛普利均降低了血清中心肌生物标志物NT-proBNP和cTnI的水平（图1）。

讨论

文献表明，DAPA可显著降低心血管死亡率和心力衰竭发病率[31][32]，但其独立于降糖作用的机制尚不清楚[33]。例如，Spigoni V等人研究了DAPA对用硬脂酸处理的髓系血管生成细胞（MAC）中脂毒性损伤的抑制作用，发现DAPA可减少ADP刺激的血小板活化[34]，但未建立直接的因果关系。同样，Lin K等人证实DAPA可以预防心脏问题。

结论

本研究证实，DAPA能够改善MIR损伤引起的心力衰竭。从机制上讲，DAPA通过靶向RORγt调节心脏组织中的CD4⁺ T细胞/Th17细胞轴，从而改善心脏功能。这些发现为DAPA在心脏中的组织特异性治疗效果提供了机制证据，强调了通过调节免疫代谢途径实现精准医学治疗心力衰竭的新策略及其转化潜力。

作者贡献声明

严武：撰写初稿、方法学设计、数据分析。 葛学婉：方法学设计、实验实施、数据分析。 于东彪：数据分析。 吴雅琴：方法学设计、数据分析。 史超：数据分析。 蔡伟伟：方法学设计。 廖玉峰：方法学设计。 黄雷：方法学设计。 葛飞：方法学设计。 宋伟：方法学设计。 徐明：数据分析。 郭安平：数据可视化与验证。 史天璐：数据可视化与验证。 罗启超：撰写、审稿与编辑、验证。