医疗在治疗疾病和提高人类健康水平方面发挥着重要作用。近年来，组合化学和高通量合成技术的进步催生了许多具有较大分子量和复杂结构的药物。大约40%的这些药物无法溶于水。由于溶解度低，这些药物在体内难以发挥作用，从而限制了其在临床中的应用[1,2]。通过将难溶性药物的颗粒大小调整到纳米级别，可以改善其溶解度和溶出速率[[3], [4], [5]]。因此，纳米药物近年来成为研究的热点。可以通过多种方法制备出颗粒大小可调的纳米药物，包括机械球磨工艺[6,7]、高压均质化技术[8,9]、喷雾结晶法[10,11]、超临界流体方法[12,13]、乳化程序[14,15]以及溶剂/反溶剂策略[[16], [17], [18]]。然而，传统的制备方法通常在宏观层面上进行，难以在大规模生产过程中精确控制条件，导致颗粒大小分布范围较广。
由于微流控装置具有独特的流动特性、较大的表面积与体积比、优异的混合性能和高效的传热效率，它们被广泛应用于连续流动化学过程[[19], [20], [21]]。与传统方法不同，微流控平台为纳米级制备和高质量纳米医药合成提供了优越的环境[22,23]。在微流控装置中的混合性能对于纳米颗粒的生产和调控至关重要[24,25]。近年来，为了制备出具有所需性能的纳米药物，微混合器作为核心组件得到了广泛研究。Xue等人[26]使用微反应器合成了高产率的多替拉韦中间体（DTG-6，产率96.7%），与文献报道相比，停留时间显著缩短，从而增强了工艺效率。Han等人[22]开发了一种微流控涡流聚焦技术，可以生产出尺寸精确可控、分布狭窄的脂质体。Ripoll等人[27]在环形微混合器中混合生物分子和脂质，制备出了脂质纳米颗粒。Firmino等人[28]设计了一种具有高流速和三维扭曲几何结构的微流控装置，通过诱导混沌对流合成了粒径约为100纳米的纳米脂质体。Grandi等人[29]制造了一种3D打印的连续流动反应器，其通道设计结合了直线和螺旋段，制备出了粒径分布紧密的槲皮素纳米晶体，粒径范围为190至302纳米。微流控装置在高质量纳米药物的制备方面具有巨大潜力。
尽管如此，微流控装置在制备顶级纳米药物时仍面临诸多挑战。Lim等人[30]开发了一种同轴湍流喷射混合器，具有多种应用前景，该混合器能够以高达3千克的日产量生产多种纳米颗粒，同时保持微尺度系统的均匀性、可重复性和可调性。Hafermann等人[31]使用光化学方法合成了金纳米颗粒，并与批处理实验相比，提高了金纳米颗粒的质量。Serra等人[32]制备出了粒径可调的PLGA纳米颗粒（小于200纳米），并封装了一种模型药物。通过结合多种乳化装置的综合方法，研究发现微混合器能够生产出粒径分布狭窄（低至63纳米）的纳米颗粒，且药物装载量达到5%（w/v）时封装效率达到40%。Qiu等人[33]提出了一种实用的方法，通过集成多个放大后的毛细管微反应器装置，证明了该方法在流体特性波动较大的各种过程中的可行性。Alan等人[34]开发了一种声学操作的微流控混合器，其通量比之前的声流控方法提高了50倍（8 mL/min）。最近的研究表明，将高性能流场组件与直接放大的微通道结合使用，可以提高混合效率并保持较高的通量[[35], [36], [37]]。这种方法在高通量制备和颗粒大小调控方面具有巨大潜力。然而，开发用于纳米药物高通量制备的微流控装置的整体方法论仍是一个挑战。
穿心莲内酯是从穿心莲中提取的一种天然二萜内酯，具有多种药理作用，如抗肿瘤、抗炎、抗糖尿病、抗高血压、保护肝脏、治疗心血管疾病和阿尔茨海默病等，并具有广泛的临床应用前景[39,40]。然而，穿心莲内酯的溶解度低、膜通透性差、胃肠道稳定性不佳，导致其口服生物利用度仅为2.67%[[41], [42], [43]]。近年来，由于其良好的生物利用度和针对性药物特性，纳米制剂在制药行业中越来越受欢迎。Hu等人[44]使用湿磨法将原料粉碎至62.5微米，制备出粒径约为650纳米的穿心莲内酯纳米悬浮液，显著提高了其溶出速率。Chen等人[45]通过均质化和喷雾干燥技术制备出了粒径约为476纳米的穿心莲内酯纳米晶体。Yen等人[46]利用高压均质化技术制备出了粒径约为122纳米、相对生物利用度为594.3%的穿心莲内酯负载纳米乳液。Liu等人[47]采用溶剂-反溶剂法制备出了平均粒径为568.51 ± 13.74纳米的穿心莲内酯纳米悬浮液（ANDRO-NS）。然而，尚未通过微流控装置（特别是具有可扩展性的微反应器）实现穿心莲内酯纳米颗粒的制备与控制。
本研究将介绍一种系统的方法，结合设计、优化和制造一种新型微流控装置（MFD），用于高通量和尺寸可控的穿心莲内酯纳米药物制备。通过这种方法，可以设计并优化一种新型MFD结构，以实现在水-水系统和油-乙醇系统中优异的混合性能和低压力。此外，将以典型的难溶性药物穿心莲内酯作为案例研究，展示微流控装置在纳米药物制备和颗粒大小控制方面的优势，从而证明该方法的效率和实用性。这种方法将在微化学工程的发展中找到更多应用。
