1 引言
2型糖尿病（T2D）全球患者数量庞大，其核心病理机制包括功能性胰腺β细胞质量逐渐丧失及外周组织胰岛素抵抗。磺酰脲类药物（Sulfonylureas, SUs）作为经典胰岛素促泌剂，通过抑制β细胞ATP敏感性钾通道（KATP）刺激胰岛素分泌，但长期单药治疗存在继发性失效现象，机制未明。为探究SUs失效机制，本研究选用自发性T2D多基因模型KK小鼠，植入格列本脲缓释 pellet，模拟长期SUs治疗过程。
2 结果
2.1 慢性格列本脲治疗未能持续改善血糖且降低血浆胰岛素水平
KK小鼠植入格列本脲 pellet（KK-Glib）后，前7天非空腹血糖显著下降，但7天后恢复至安慰剂组（KK-Placebo）水平。KK-Glib组血浆胰岛素水平在治疗第1、35、48天均显著低于KK-Placebo组，而体重、体成分、血脂谱、能量代谢参数无组间差异。血浆胰高血糖素水平两组间无显著变化。
2.2 格列本脲未改善糖耐量且损害胰岛素分泌
腹腔葡萄糖耐量试验（ipGTT）显示，KK-Glib组在第5天出现糖耐量受损，但空腹及葡萄糖刺激后胰岛素、胰高血糖素水平无差异。至第28、42天，糖耐量及激素分泌与KK-Placebo组趋于一致。禁食-再喂养实验中，KK-Glib组再喂养后胰岛素分泌增幅显著低于KK-Placebo组，提示营养刺激下胰岛素分泌能力下降。
2.3 长期格列本脲治疗早期改善胰岛素敏感性但后期作用消失
胰岛素耐量试验（ipITT）显示，KK-Glib组在第7、30天胰岛素敏感性改善，但第45天此效应消失。两组间胰岛素刺激后血糖消失率（KITT）无差异。
2.4 格列本脲降低葡萄糖刺激的胰岛素分泌但不影响胰高血糖素分泌
离体胰岛实验显示，KK-Glib组高糖刺激下胰岛素分泌趋势性降低，胰岛素含量显著升高；胰高血糖素分泌无变化，但其含量增加。钾离子（KCl）刺激下胰岛素分泌两组无差异，提示分泌机制未受损。
2.5 慢性格列本脲治疗增加胰岛面积、β细胞增殖及α:β细胞比例
组织学分析显示KK-Glib组胰岛面积增大，β细胞增殖标志Ki67+INS+细胞比例升高，但α细胞增殖无变化。免疫荧光显示胰岛素和胰高血糖素阳性区域增加，β细胞质量下降，α细胞数量上升，导致α:β细胞比例升高。δ细胞数量无变化。
2.6 格列本脲治疗降低β细胞身份标志并增加α细胞身份标志
基因表达分析显示，β细胞身份关键基因（Ins1、Pdx1、Nkx6.1、MafA）mRNA水平无变化，但蛋白水平（NKX6.1、PDX1）显著降低，提示转录后调控异常。同时，去分化标志Ngn3 mRNA上调，α细胞身份基因（Gcg、MafB、Arx、Irx2）表达增加。KATP通道亚基（Kir6.2、SUR1）mRNA无变化。
3 讨论
本研究首次在体揭示长期SUs治疗通过诱导β细胞身份丢失和α细胞新生导致继发性失效。格列本脲早期通过抑制KATP通道促进胰岛素分泌，但长期暴露引发β细胞去分化（Ngn3↑）、成熟度下降（NKX61、PDX1蛋白↓），并促进α细胞身份基因表达，改变胰岛细胞组成。该现象与SUR1敲除小鼠模型表型相似，提示KATP通道功能持续抑制可能驱动胰岛细胞身份重编程。
4 结论
长期格列本脲治疗在KK小鼠中加速β细胞功能衰退，并促进α细胞增生，可能是SUs临床继发性失效的重要机制。研究强调需重新评估SUs单药长期治疗T2D的风险，并为开发针对胰岛细胞身份稳定的新疗法提供依据。
