阿尔茨海默病（AD）是一种逐渐进展的神经退行性疾病，临床上表现为认知衰退和记忆丧失，对全球老年人群体造成了巨大负担（Nasb等人，2024年）。其病理特征包括细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块的积累、由tau蛋白过度磷酸化引起的细胞内神经纤维缠结（NFTs），以及海马细胞死亡导致的选择性神经元丢失（Morsy和Trippier，2019年）。目前的治疗方法主要集中在对症治疗上。
铁死亡是一种依赖铁的非凋亡性细胞死亡，其特征是细胞内脂质过氧化和铁负荷过重，最初由Dixon在2012年提出（Dixon等人，2012年）。过去十年间，大量证据表明铁死亡会促进AD的进展，而抑制铁死亡可以改善体内（Bao等人，2021年）和体外（Yong等人，2024a）的神经元死亡和认知障碍。因此，针对铁死亡可能是治疗AD的一种有前景的治疗策略（Ma等人，2022年）。
甜菜碱，又称三甲基甘氨酸（TMG），是哺乳动物体内胆碱的天然代谢产物（图1.A&B）。它广泛存在于甜菜、鱼类、全谷物、海产品和蔬菜中（Zhao等人，2018年）。研究表明，甜菜碱具有抗氧化（Yang等人，2025年）和抗炎（Kim等人，2014年）作用。它无毒，并已被证明对多种人类疾病有益。有研究显示，甜菜碱可以改善MCD引起的非酒精性脂肪肝病（NAFLD），通过减少肝脏氧化应激、炎症和凋亡，以及增强细胞保护性Akt/mTOR信号通路和自噬作用（Veskovic等人，2019年）。甜菜碱还能通过增加DU-145人类前列腺癌细胞系中的氧化应激介导的凋亡和炎症来抑制细胞增殖（Kar等人，2019年）。临床应用表明，甜菜碱在治疗脂肪肝、冠状动脉粥样硬化和高脂血症方面取得了成功（Kharbanda等人，2012年；Arumugam等人，2021年；Abdelmalek等人，2001年）。最近的研究发现，甜菜碱在体内（Nie等人，2016年）和体外（Alipourfard等人，2023年）通过抗氧化（Ibi等人，2021年）、抗炎（Zhang & Jia，2023年）和基因表达调控机制发挥神经保护作用。先前的临床研究还表明，甜菜碱可以将AD患者的同型半胱氨酸水平恢复到正常范围，从而改善记忆缺陷（Sun等人，2017年）。持续摄入甜菜碱可能通过防止3xTg小鼠海马区PSD95和Cacng2表达的下降来恢复突触连接/功能的缺陷（Ibi等人，2021年）。甜菜碱在Aβ1–42处理的大鼠突触体中具有预保护作用（Hacioglu等人，2024年）。然而，甜菜碱是否能够通过调节铁死亡有效缓解AD，以及其确切的分子机制仍有待证实。
SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞因其具有类似神经元的特性（包括神经标志物的表达、对兴奋毒性的敏感性以及与铁死亡介导的神经元损伤的相关性）而被广泛用于神经退行性疾病研究——这些特征与AD相关的神经退行性变高度吻合。鉴于谷氨酸兴奋毒性和铁死亡是驱动AD中神经元丢失的关键途径，本研究利用谷氨酸损伤的SH-SY5Y细胞作为模型，探讨甜菜碱对谷氨酸诱导的铁死亡的保护作用及其潜在机制。研究结果可能为甜菜碱在AD辅助治疗中的应用提供有价值的见解。在本研究中，我们首次阐明了甜菜碱在谷氨酸诱导的SH-SY5Y细胞中显著减轻神经毒性的作用。
