乙酸是细胞代谢动态的关键调节因子。作为乙酰辅酶A的前体，乙酸影响细胞能量产生，调节组蛋白乙酰化，并参与脂质生物合成，从而凸显了其在代谢和表观遗传调控中的核心作用[1,2]。虽然ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）和丙酮酸脱氢酶复合体（PDC）在营养丰富和氧气充足的条件下可以从柠檬酸和丙酮酸生成乙酰辅酶A[3],[4],[5]，但酰基辅酶A合成酶短链家族成员2（ACSS2）通过将乙酸转化为乙酰辅酶A提供了另一种途径。与PDC和ACLY不同，ACSS2被证明在缺氧和低葡萄糖条件下也能发挥作用，这些条件通常与细胞应激和病理相关[1,6]。
ACSS2已成为一个潜在的治疗靶点，特别是在肿瘤学领域[6]，包括其在临床试验中的研究（例如MTB-9655），这突显了进一步定义其除脂质代谢之外更广泛调控功能的必要性[7]。通过其在乙酸代谢中的独特作用，ACSS2参与了多种生物过程，包括脂质稳态[8,9]、溶酶体生物发生[10,11]、记忆和学习[12],[13],[14],[15]以及癌症病理[17],[18],[19],[20]。值得注意的是，ACSS2在脂质合成组织（如肝脏、大脑和脂肪组织）中含量丰富[8]。支持这一点的证据是，ACSS2缺陷小鼠表现出脂生成蛋白表达减少，甘油三酯积累降低，并且在高脂肪饮食暴露下能够防止肝脏脂肪变性[9]，这表明该酶在协调脂质代谢中的基本作用。
最近的研究还揭示了ACSS2在脂质代谢之外的更广泛调控功能。一项关键进展是发现，在营养压力条件下，ACSS2会转移到细胞核中，并与转录因子EB（TFEB）直接相互作用，促进自噬和溶酶体生物发生[9]。在Saccharomyces cerevisiae中的互补发现表明，ACSS2参与从组蛋白去乙酰化产生的乙酸的再循环，从而生成核内的乙酰辅酶A，直接影响染色质乙酰化和转录调控[21]。基于这些机制见解，对ACSS2缺陷雄性小鼠的最新转录组分析显示，在基线状态下其对组织特异性调控有更广泛的影响[22]，表明ACSS2在脂质代谢和表观遗传调控之外的作用尚未明确。
尽管最近对雄性小鼠的转录组分析提供了新的见解，但ACSS2缺失对基础蛋白质组的影响仍不完全清楚，尤其是在性别差异方面。虽然转录组学提供了关于基因调控的宝贵信息，但蛋白质组学方法能更好地捕捉功能结果，提供由ACSS2驱动的组织和性别特异性调控机制的清晰视图。在这里，我们对雄性和雌性ACSS2敲除（KO）小鼠以及年龄匹配的野生型（WT）对照组的肝脏和心脏进行了深度蛋白质组学分析，以评估基础蛋白质组的差异，并探索全局ACSS2缺失背景下的性别差异。肝脏是主要的解毒和脂质代谢场所，而心脏则依赖脂肪酸氧化来维持高能量需求，这两个组织为理解ACSS2在不同组织类型中的功能提供了互补模型[9,23]。本研究通过提供ACSS2缺陷雌性小鼠的首次蛋白质组学特征分析，扩展了转录组学发现。我们的分析显示组织间蛋白质重叠极少，且性别特异性的蛋白质特征明显，进一步证实了ACSS2的高度组织依赖性调控作用。这些发现共同揭示了ACSS2塑造的组织和性别特异性蛋白质组景观的新见解，从而更深入地理解了其在心脏和肝脏中的代谢调控作用。
