在垂体腺瘤的临床治疗中，泌乳素瘤（prolactinomas）因其高发病率（约占功能性垂体腺瘤的50%）和多巴胺激动剂（DAs）作为一线疗法的有效性而备受关注。然而，约10-30%的患者会发展为DA耐药，这不仅导致血清泌乳素（PRL）难以恢复正常，还使肿瘤对手术和放疗的反应不佳，成为临床管理的棘手难题。以往研究多聚焦于多巴胺D2受体（DRD2）表达下调的机制，但近年来发现表观遗传调控在耐药中扮演重要角色。本研究发现DA治疗本身会通过抑制cAMP/PKA/CREB通路下调p300表达，而p300的减少又与耐药密切相关，这提示p300可能成为逆转耐药的新靶点。
为验证这一假设，研究团队在临床标本中发现p300低表达与DA疗效差显著相关，并通过细胞和动物模型证实p300上调可显著增强DA的抗肿瘤效果。进一步机制研究发现，p300与DA协同作用会促进肿瘤细胞代谢向糖酵解偏移，导致乳酸积累并驱动p300介导的组蛋白H3K18乳酸化（H3K18la）。通过RNA测序和CUT&Tag技术筛选，研究首次发现H3K18la可转录上调线粒体复合物I亚基NDUFS7和WASH复合物亚基WASH1。NDUFS7增加会提升线粒体复合物I电子泄漏，促进mtROS生成；而WASH1则通过与自噬接头蛋白p62的泛素结合域（UBA）结合，阻断其对泛素化受损线粒体的识别，从而抑制线粒体自噬，导致mtROS持续积累并诱导细胞凋亡。更重要的是，研究证实p300激活剂YF-2可通过激活p300的组蛋白乙酰转移酶（HAT）域，与DAs协同抑制肿瘤生长，且在小鼠模型中未观察到明显器官毒性。
这项发表于《Redox Biology》的研究首次系统阐明了p300-H3K18la轴通过双重机制（NDUFS7促进ROS生成、WASH1抑制ROS清除）调控mtROS的完整通路，为理解DA耐药提供了新的表观遗传视角，并为临床联合用药提供了实验依据。
关键技术方法包括：临床标本队列分析（86例DA耐药和32例未治疗患者）、RNA测序与CUT&Tag表观遗传分析、线粒体功能检测（Seahorse能量代谢、高分辨率呼吸测量法）、mt-Keima线粒体自噬定量、分子对接与GST pull-down蛋白互作验证、裸鼠异种移植模型评估等。
研究结果具体如下：1. DA通过cAMP/PKA/CREB通路下调p300表达，且p300低表达与临床耐药相关。2. p300上调与DA协同促进mtROS积累和细胞凋亡，该效应依赖p300的HAT域。3. 代谢分析显示协同作用促进糖酵解和乳酸积累，进而增强H3K18la修饰。4. H3K18la转录上调NDUFS7（增加mtROS生成）和WASH1（抑制线粒体自噬），双基因敲低可逆转ROS积累。5. WASH1通过结合p62-UBA域阻断线粒体自噬，突变该结合位点可恢复自噬功能。6. p300激活剂YF-2与DA在体外和体内均显示协同抗肿瘤效应，且不增加毒性。
结论与讨论部分强调，该研究不仅揭示了DA耐药的新机制——p300下调导致的表观遗传调控失衡，还首次将组蛋白乳酸化与线粒体自噬抑制联系起来，发现了WASH1通过干扰p62功能特异性抑制线粒体自噬的新作用。YF-2的协同效应为临床转化提供了候选药物，但需进一步评估其选择性（如对CBP的影响）和长期安全性。该工作为克服DA耐药提供了"表观遗传激活+线粒体氧化应激调控"的双重策略，具有重要的理论和临床意义。
