蛋白质稳态通过动态平衡细胞内的合成、折叠、翻译后修饰、定位和降解，确保了蛋白质结构的正确性、最佳浓度和生理功能[1]、[2]。这一调控网络的核心是泛素-蛋白酶体和自噬-溶酶体途径，它们作为清除受损或多余蛋白质的重要系统[3]、[4]。特别是泛素-蛋白酶体途径，通过E1、E2和E3连接酶的酶促级联反应将多聚泛素链连接到底物蛋白质上，使其能够被26S蛋白酶体识别和降解[5]、[6]。除了清除错误折叠的蛋白质外，该系统还控制着短寿命调节分子（如周期蛋白和转录因子）的更新，因此在细胞分裂和信号转导等基本过程中发挥着关键作用[7]、[8]、[9]。与此同时，由自噬相关蛋白驱动的自噬-溶酶体途径形成双膜自噬体，将蛋白质聚集体或受损的细胞器隔离[10]、[11]。与溶酶体的融合使降解过程通过酸性水解酶进行。在营养压力下，这一降解过程会被增强，并且有选择性地执行以维持代谢平衡[12]、[13]。这些系统协同工作：当蛋白酶体容量不足时，自噬会进行补偿，清除泛素化的聚集体；而泛素信号也可以招募自噬机制，体现了动态的、相互调控的降解网络[11]、[14]、[15]。由于衰老、压力或突变导致的蛋白质稳态失衡可能导致有毒蛋白质的积累或功能缺陷，这是神经退行性疾病、癌症和代谢紊乱的发病机制[16]、[17]、[18]、[19]、[20]、[21]、[22]。因此，理解蛋白质降解的分子基础不仅阐明了细胞的韧性，也为针对蛋白质稳态相关疾病的药物治疗开辟了途径。
肿瘤的发病机制和进展与细胞内蛋白质稳态的破坏密切相关，通常表现为癌蛋白的异常积累或肿瘤抑制蛋白的无控制降解[23]、[24]。为应对这种失调，最近开发了几种创新的靶向蛋白质降解策略，旨在通过有目的的干预重新建立细胞蛋白质稳态。例如，针对嵌合体的蛋白水解（PROTAC）和“分子胶”技术利用泛素-蛋白酶体系统，招募E3泛素连接酶来诱导目标蛋白质（POI）的泛素化及随后的降解，为处理传统上“无法成药”的靶点提供了强有力的手段，并通过“事件驱动”的机制实现持续调控[25]、[26]、[27]、[28]。同时，如针对溶酶体的嵌合体（LYTAC）和针对自噬的嵌合体（AUTAC）等新兴技术将降解范围扩展到了溶酶体途径，通过内体-溶酶体途径清除细胞外和膜蛋白或特定的细胞内物质[29]、[30]、[31]。总体而言，这些方法代表了一种快速发展的治疗范式——靶向蛋白质降解，旨在通过精确清除致病蛋白质来恢复细胞平衡，对癌症治疗具有重大潜力。虽然多种降解策略同时出现，但本文重点讨论基于PROTAC的降解剂，因为PROTAC平台目前在临床转化方面取得了最显著的进展，并且在化学设计方面最为成熟。
尽管像PROTAC这样的靶向蛋白质降解技术在癌症治疗中显示出巨大潜力，但其临床应用仍面临挑战，包括脱靶毒性、药代动力学特性不佳以及潜在的药物耐药性[32]、[33]、[34]、[35]、[36]。为了解决这些问题，出现了受刺激激活的降解策略。这些方法在降解剂中加入了受刺激激活的“开关”，从而实现了对降解活性的精确时空控制，显著提高了治疗效果[37]。例如，设计出对肿瘤特异性酶有响应的PROTAC，可以将其激活限制在肿瘤组织中，最小化脱靶效应。基于纳米技术的、由肿瘤相关信号激活的前药提高了系统稳定性并促进了部位特异性积累[38]、[39]。此外，外部控制的激活实现了按需降解，减少了对肿瘤细胞的持续药物压力并减轻了适应性耐药性。这些智能降解策略提高了可控性和安全性，为靶向蛋白质降解的临床进展提供了关键方向。
本文重点介绍了受刺激激活的蛋白质降解剂的合理化学设计（图1）。我们详细阐述了条件可激活连接器的整合如何实现了智能降解剂的构建。这些连接器包括酶可切割肽、二硫键和其他响应微环境的功能基团。受刺激激活的降解剂能够智能响应肿瘤特异性信号，如过表达的蛋白酶、酸性微环境和升高的谷胱甘肽水平。通过有目的的化学修饰，这些降解剂可以在肿瘤部位选择性地被激活，经历可控的构象重排或键断裂，从而在目标细胞中实现按需蛋白质降解。这一策略显著减少了健康组织中的脱靶效应并提高了治疗安全性。我们进一步研究了响应刺激的前药方法（如光敏保护基团、氧化还原敏感的掩蔽单元和靶向配体结合物）与智能纳米载体递送平台的协同组合，强调了它们在提高药物溶解度、延长循环半衰期和在肿瘤微环境中实现触发释放方面的关键作用。这些方法共同改善了生物分布特性并降低了全身毒性。通过解决传统降解剂在选择性和递送效率方面的不足，并利用时空精确的受刺激激活降解机制，这些化学工程策略不仅为蛋白质降解技术提供了坚实的基础，也为临床转化提供了强大的潜力，为开发智能、高精度和更安全的下一代癌症治疗方法开辟了途径。
