在全球范围内，糖尿病性视网膜病变（DR）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，也是可预防性失明的主要原因。其中，糖尿病性黄斑水肿（DME）是导致工作年龄成年人视力损害的最常见原因，据估计约有6-7%的糖尿病患者会发展为DME，带来了沉重的全球负担。DME的病理生理学机制复杂，涉及血-视网膜屏障（BRB）破坏、血管通透性增加以及慢性炎症。目前的主要治疗策略包括玻璃体内抗血管内皮生长因子（抗-VEGF）药物、玻璃体内皮质类固醇以及局灶/格栅激光光凝术。尽管抗-VEGF疗法已成为主流，但其反应率差异很大，并且需要反复注射以维持疗效。皮质类固醇在某些患者中可作为替代选择，但与白内障进展和眼压（IOP）升高等不良反应相关。近年来，研究日益关注旨在同时解决黄斑水肿、调节视网膜灌注和炎症的多模式方法，像康柏西普这样的VEGF抑制剂与地塞米松（DEX）植入物这样的抗炎药物联用，可能带来协同效益。然而，对于不同治疗方式如何同时影响结构、功能、血管和炎症结局，仍存在重要认知缺口。本研究旨在评估为期12个月的康柏西普联合地塞米松植入术与单用康柏西普疗法在DME患者中的疗效，主要终点包括中央黄斑厚度（CMT）和最佳矫正视力（BCVA）的变化，次要终点包括视网膜血管密度和房水中系统性炎症细胞因子水平。
本研究主要采用了以下关键技术方法：这是一项在内蒙古朝聚眼科医院开展的前瞻性对照研究，共纳入46例DME患者的46只眼。研究通过光学相干断层扫描（OCT）评估CMT，使用标准化LogMAR视力表测量BCVA，并利用光学相干断层扫描血管成像（OCTA）量化视网膜浅层血管密度（SVD）和深层血管密度（DVD）。此外，还通过酶联免疫吸附试验（ELISA）检测了房水中白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-10（IL-10）和血管内皮生长因子（VEGF）的水平。
结果
基线特征与CMT变化
观察组（康柏西普+DEX植入术）与对照组（单用康柏西普）的基线人口统计学和临床特征均衡。两组CMT在治疗后均较基线显著降低。在基线、1个月和3个月时，两组间CMT无显著差异。然而，在6个月和12个月时，观察组的CMT（分别为236.09 ± 21.94 μm和239.61 ± 28.77 μm）显著低于对照组（分别为343.83 ± 60.23 μm和322.70 ± 56.19 μm；均P < 0.001）。观察组在6个月和12个月之间CMT无显著变化，表明长期稳定。
BCVA变化
两组在12个月的随访期内BCVA均呈现渐进性改善。在基线、1个月和3个月时，两组间BCVA无显著差异。在6个月时，观察组的BCVA有优于对照组的趋势。在12个月时，观察组的BCVA（0.204 ± 0.057 LogMAR）显著优于对照组（0.294 ± 0.103 LogMAR，P = 0.001）。
炎症细胞因子变化
治疗后，两组房水中的VEGF、IL-6、IL-8和IL-10水平均显著下降，但观察组的降幅更大。具体而言，观察组的VEGF从71.22 ± 22.41 pg/mL降至38.49 ± 14.23 pg/mL，对照组从66.25 ± 16.50 pg/mL降至56.62 ± 18.55 pg/mL。IL-6、IL-8和IL-10在观察组的降幅也更为显著。
视网膜血管密度变化
OCTA分析显示，在整个随访期间，两组的SVD保持稳定且可比。相比之下，观察组的DVD有显著改善。在6个月时，观察组的DVD（45.47 ± 2.41）高于对照组（43.31 ± 3.45，P = 0.018），这种优势在12个月时仍然存在（45.73 ± 2.62 对 43.81 ± 3.62，P = 0.045）。
相关性分析
相关性分析显示，CMT与BCVA呈强正相关（r = 0.778，p < 0.001）。糖化血红蛋白（HbA1cc）与CMT和BCVA均呈正相关。空腹血糖（FBG）与CMT和BCVA相关。糖尿病病程与CMT呈正相关，但与BCVA无显著关系。
安全性结果
在观察组中，23只眼中有5只眼（21.7%）在DEX植入后一个月出现眼压升高（>21 mmHg），所有病例均通过短期局部降压药物成功控制，无需手术干预。对照组未发生急性眼压升高病例。在研究终点（12个月）时，观察组和对照组分别有23.9%和13%的眼接受了白内障手术。未观察到药物过敏、视网膜裂孔、脱离、玻璃体出血、眼内炎或其他严重眼部并发症或全身不良反应。
结论与讨论
这项前瞻性对照研究评估了康柏西普联合地塞米松玻璃体内植入术与康柏西普单药疗法对DME患者的结构、功能、血管和炎症结局的疗效。研究结果表明，联合疗法在降低CMT、改善BCVA、增强DVD以及更显著地降低炎症细胞因子方面优于单药疗法，而SVD未受影响。这些结果强调了抗-VEGF和皮质类固醇联合疗法在DME长期管理中的多重益处。
CMT的降低在观察组中更快、更持续，并在6个月时达到显著水平，且在12个月内保持稳定，这转化为功能的改善，BCVA在12个月时显著优于对照组。CMT与BCVA之间的强正相关表明，视网膜厚度是DME视力恢复的有力预测指标。OCTA分析显示，虽然两组SVD无差异，但观察组的DVD在6个月和12个月时显著改善。这可能反映了视网膜毛细血管丛的不同易感性，位于神经节细胞层的浅层丛相对有弹性，而位于内核层的深层丛在糖尿病中更易受到代谢和缺血应激的影响。既往研究报道，深层丛的改变与DME的视功能相关性更强，本研究结果与此观点一致，提示DVD可能作为治疗效果的敏感生物标志物。
房水中VEGF、IL-6、IL-8和IL-10水平升高会导致血-视网膜屏障破坏和血管渗漏。在本研究中，两组治疗后这些细胞因子均显著降低，但观察组的降幅更大，尤其是VEGF。这表明地塞米松在VEGF抑制之外增加了更广泛的抗炎活性，这为早期联合疗法应用于对抗-VEGF单药治疗反应欠佳风险的患者提供了理论依据。
相关性分析进一步强调了全身因素与眼部因素之间的相互作用。HbA1cc和空腹血糖与CMT和BCVA存在微弱但显著的相关性，强调了代谢控制在优化眼部治疗反应中的重要性。较长的糖尿病病程与较大的黄斑厚度相关，但与视力无关，这表明慢性结构损伤可能不会立即转化为功能丧失。
本研究的发现与既往研究结果一致，即抗-VEGF治疗能有效减轻水肿和改善视力，而皮质类固醇植入物能减少炎症细胞因子和血管通透性。值得注意的是，近期研究表明，在某些患者亚组中，地塞米松与抗-VEGF药物（特别是贝伐珠单抗）联用可能提供额外的视觉和解剖学获益。然而，关于曲安奈德联合抗-VEGF疗法的证据仍然有限。这些数据表明，虽然联合疗法可能提供增强且持续的结构和功能益处，但皮质类固醇和抗-VEGF药物的选择以及患者筛选对于优化临床结局至关重要。对于所研究的康柏西普和地塞米松植入物联合方案，本研究结果支持其在以下情况中考虑使用：（1）炎症生物标志物显著升高的患者（例如房水细胞因子增加），因为植入物表现出强效抗炎作用；（2）希望通过其持续作用减少中期治疗频率的患者；（3）对抗-VEGF单药治疗反应不佳或水肿复发的患者。尽管本研究主要纳入了初治患者，但这种联合疗法同时靶向VEGF和炎症通路，为治疗此类难治性病例提供了强有力的理论支持。
总之，本研究表明，在DME治疗中，早期使用康柏西普联合地塞米松植入物的联合疗法，在解剖结构、功能、血管和炎症结局方面均优于康柏西普单药疗法。强烈的CMT-BCVA相关性凸显了基于OCT的生物标志物的预测价值，而细胞因子的抑制则突出了同时针对VEGF驱动和炎症通路的治疗优势。这些发现支持在选定的患者中早期整合联合疗法，以改善长期视力结局和生活质量。
