急性肺损伤（ALI）是一种由多种因素引起的严重且危及生命的呼吸系统疾病，包括感染、败血症、创伤、药物暴露和机械通气，其发病率和死亡率可高达50%（Guillamat-Prats等，2018年）。不幸的是，尽管重症监护技术取得了显著进展，但目前的治疗策略主要还是支持性的，尚未有药物干预被证明能有效预防或逆转ALI，导致死亡率仍然很高（Zhang等，2024年）。鉴于这些挑战，迫切需要寻找新的有效治疗靶点来预防和治疗ALI。
线粒体自噬是一种选择性自噬的形式，在维持线粒体质量控制方面起着关键作用，它通过选择性降解受损或功能失调的线粒体来保持细胞稳态并在疾病发生过程中发挥细胞保护作用（Dong和Zhang，2024年）。值得注意的是，线粒体自噬已被证明可以减轻线粒体来源的活性氧（ROS）积累，从而缓解氧化应激并抑制ALI中的炎性小体激活（Zhong等，2016年）。研究表明，内毒素血症可以通过激活PINK1/Parkin信号通路来增强线粒体生物发生和线粒体自噬，最终减少线粒体损伤，限制ROS的产生，并改善肺损伤模型的生存结果（Mannam等，2014年）。此外，雷帕霉素作为一种成熟的线粒体自噬诱导剂，已被证明能够降低全身炎症细胞因子水平并显著降低ALI的死亡率（Lan等，2011年）。相反，抑制线粒体自噬与凋亡增加、器官损伤加重以及脓毒性肺损伤中炎症介质的过度激活有关（Carchman等，2011年）。抑制线粒体自噬还会导致去极化线粒体积累、NLRP3炎性小体过度激活和ROS过度产生，最终导致促炎细胞因子（如IL-18和IL-1β）表达上调（Zhou等，2011年）。这些发现强调了线粒体自噬在调节ALI炎症反应中的关键作用，并突出了其作为治疗靶点的潜力。
哺乳动物STE20样激酶1（MST1）是Hippo信号通路的关键组成部分，在维持线粒体完整性和功能方面起着重要作用（Galano和Reiter，2018年）。MST1已被发现参与线粒体应激调节，尤其是在肝细胞中，其抑制可以通过减少线粒体自噬和通过AMPK通路调节凋亡来减轻氧化应激和炎症（Zhou等，2019年）。此外，MST1的抑制已被报道可以通过维持线粒体稳态来缓解肾缺血-再灌注损伤（Galano和Reiter，2018年）。在败血症诱导的心肌损伤模型中，MST1的激活会加剧心脏功能障碍，而MST1的敲低可以有效抑制脂多糖（LPS）诱导的炎症，减少心肌细胞凋亡，并通过调节Parkin基因来维持线粒体稳定性，从而改善心脏功能（Shang等，2020年）。此外，MST1的下调与线粒体自噬增强有关，有助于线粒体修复和受损细胞器的清除（Shang等，2020年）。这些发现表明MST1与线粒体稳态之间存在复杂的相互关系。然而，MST1是否直接在ALI中调节线粒体自噬尚不清楚。
c-Jun N末端激酶（JNK）是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族的关键成员，会在多种刺激下被激活，包括细胞因子、G蛋白偶联受体、热休克和氧化应激。JNK在细胞周期调节、凋亡和细胞应激反应中起着关键作用。研究表明，在败血症肺损伤中JNK信号通路受到抑制，损害了身体清除有害物质的能力并加剧了组织损伤。此外，JNK及其下游效应因子p53是自噬和凋亡的核心调节因子（Sui等，2014年）。作为强效的肿瘤抑制因子，p53通过调节关键的线粒体自噬相关蛋白来调控凋亡（Saiki等，2011年）。在结直肠癌模型中，使用ROS抑制剂（N-乙酰半胱氨酸，NAC）、JNK抑制剂（SP600125）和p53抑制剂（PFT-α）的治疗可以消除人参皂苷诱导的凋亡（caspase-3）和自噬相关（Beclin 1）基因的积累，进一步证实了ROS/JNK/p53轴在凋亡和自噬调节中的作用（Wu等，2018年）。鉴于JNK/p53通路在自噬中的重要作用，其在ALI中的潜在作用值得进一步研究。
JNK的激活由ROS、细胞钙超载和炎症反应触发，最终促进凋亡（Wu等，2016年）。值得注意的是，JNK在癌细胞中的凋亡诱导与线粒体功能障碍有关，突显了其在线粒体调节中的关键作用（Peng等，2016年）。研究表明，JNK的激活依赖于MST1的活性，将MST1定位为JNK信号通路的上下游调节因子（Yu等，2013年）。MST1还通过JNK通路激活在小鼠小胶质细胞中促进细胞死亡（Tian等，2020年）。此外，MST1介导的JNK激活会加剧心肌细胞中的氧化应激，破坏线粒体膜电位（Δψm），并诱导细胞死亡，而抑制MST1-JNK信号通路已被证明可以缓解LPS诱导的心脏功能障碍（Ouyang等，2020年）。这些发现表明MST1重新激活与JNK/p53信号之间存在复杂的相互作用，但其在ALI中的作用仍大部分未得到探索。
在肺（Chen等，2018年）和结直肠癌（Li等，2018年）中，JNK的激活已被证明可以诱导p53磷酸化，导致BCL2和BNIP3的转录抑制。由于磷酸化的p53抑制BNIP3的表达，这最终会损害线粒体自噬。BNIP3及其同源物NIX作为线粒体自噬受体，有助于清除受损线粒体并减轻细胞死亡。具体来说，BNIP3/NIX通过其LC3相互作用区域（LIR）序列与LC3家族蛋白相互作用，从而促进线粒体自噬过程（Panel等，2017年）。然而，MST1在ALI中调节线粒体自噬的精确分子机制尚不清楚。基于这些发现，我们假设MST1通过JNK/p53信号通路调节BNIP3的表达来调节线粒体自噬。
总之，MST1通过JNK/p53/BNIP3信号通路抑制线粒体自噬来驱动ALI中的炎症的作用仍大部分未得到探索，这在我们对其机制影响的理解中留下了一个关键空白。揭示这一复杂的调节网络对于寻找新的治疗策略以减轻ALI中的炎症驱动的线粒体功能障碍至关重要。本研究旨在利用RAW 264.7细胞模型阐明MST1在调节LPS诱导的ALI中线粒体自噬的作用及其潜在的保护性信号通路，从而为ALI的治疗提供新的见解。
