引言
甲状腺癌的发病率和患病率近几十年来在全球范围内显著上升，这归因于不良环境因素影响的加剧，包括辐射暴露和工业风险因素，以及遗传易感性的作用。此外，甲状腺癌的死亡率也在增加，在甲状腺乳头状癌的晚期阶段，年增长率甚至高达2.9%。在所有恶性甲状腺肿瘤中，超过90%是分化型甲状腺癌，包括乳头状型和滤泡型。导致疾病严重进展和死亡的最常见原因是疾病的复发过程及远处转移的发生，其中肺是主要的转移部位。
目前，DTC的主要治疗手段是手术治疗和放射性碘治疗。当肿瘤发生转移时，放射性碘治疗更成为一线治疗。然而，尽管给予患者充分治疗，仍有约20-40%的DTC患者会在治疗和观察期间出现复发，特别是在存在转移的情况下。对放射性碘治疗产生抵抗的发生率约占所有DTC病例的2-5%，此时，一线治疗药物是酪氨酸激酶抑制剂。
导致放射性碘抵抗的主要机制之一是甲状腺滤泡细胞基底膜上钠碘同向转运体的缺失，该转运体是碘摄取所必需的。这与基因突变或信号通路的异常激活有关，从而导致基因表达受损和细胞对放射性碘治疗产生抵抗。其中，BRAF突变与随后的MAPK信号通路激活，导致SLC5A5(NIS)和甲状腺特异性转录因子表达降低，是重要的分子机制。因此，评估与DTC放射性碘抵抗高风险相关的因素，对于优化患者治疗具有重要意义。
材料与方法
本研究在哈萨克斯坦共和国塞米伊核医学与肿瘤中心的放射性核素治疗科进行，是一项病例对照研究。该科室是哈萨克斯坦共和国唯一提供甲状腺癌放射性碘治疗的部门。研究纳入了2021年1月至2023年12月期间接受治疗的高分化型甲状腺癌患者，最终有373份病历符合入组标准。
其中，放射性碘抵抗的分化型甲状腺癌患者组包含60名患者，对照组包含313名对放射性碘治疗反应良好的患者。从最终的临床队列中，形成了一个用于形态学和分子分析的亚队列，最终的分析亚队列包括167名患者，分为RAIR-DTC组和放射性碘敏感DTC组。
放射性碘抵抗的判定基于治疗后全身闪烁扫描和全身正电子发射断层扫描数据，具体标准包括：存在一个或多个在PET上显影但在治疗后全身闪烁扫描中不摄取I-131的病灶；在放射性碘治疗期间（≤12个月）肿瘤进展，且累积治疗活性至少为3.7 GBq；或累积治疗活性超过22 GBq (600 mCi) 后肿瘤病灶无消退。
研究收集了可能作为放射性碘治疗抵抗风险因素的所有数据，包括人口学、临床病理、治疗参数及分子遗传学信息（BRAF V600E、NRAS密码子61、TERT启动子突变）。统计分析使用SPSS Statistics 20.0软件，采用单变量和多变量逻辑回归分析识别风险因素，并通过ROC曲线评估模型的判别能力。
结果
人口学特征
研究组在年龄和身体质量指数上具有可比性，女性占主导地位。然而，在放射性碘抵抗患者中，男性的比例显著更高。大约四分之一的患者有甲状腺疾病史。
临床病理特征
在RAIR-DTC组中，甲状腺球蛋白水平显著高于对照组。抗Tg抗体滴度在主研究组中也更高。这反映了RAIR-DTC患者存在大量无法摄取放射性碘的肿瘤组织，表明疾病具有更强的侵袭性。在评估手术范围时发现，RAIR-DTC组中有58.3%的患者接受了甲状腺全切术加根治性淋巴结清扫，而在对照组中这一比例仅为29.1%。研究组中主要的组织学类型是乳头状癌和滤泡状癌。在肿瘤侵袭模式分析中，两组间未发现统计学显著差异。存在转移（包括区域淋巴结转移）的情况在主研究组中显著更常见。肿瘤分期方面，大多数患者为I期，但RAIR-DTC组中N1（淋巴结转移）的患者比例更高。
放射性碘抵抗风险因素分析
逻辑回归分析结果显示，在单变量分析中，女性性别、甲状腺全切术加根治性淋巴结清扫、淋巴结转移的存在、累积总辐射剂量、无远处转移以及切除的淋巴结总数与放射性碘抵抗风险相关。然而，在多变量回归分析中，仅有总辐射剂量、无远处转移和切除的淋巴结总数是具有统计学意义的独立风险因素。
ROC分析显示，基于多变量分析的预后模型具有良好判别能力，曲线下面积为0.796，表明该模型能较好识别放射性碘抵抗风险患者。
分子遗传学特征
在组织学亚队列中，对BRAF、TERT启动子和NRAS突变进行了评估。结果显示，单独的BRAF突变或未检测到突变在两组间无显著差异。然而，BRAF与TERT启动子双重突变仅存在于RAIR-DTC患者中，发生率为32.4%，而在放射性碘敏感DTC组中未观察到此类病例，该差异具有高度统计学显著性。
讨论
本研究的结果强调了临床和分子因素在DTC放射性碘抵抗发展中的相互作用。与许多将年龄（>45-55岁）视为不利因素的研究不同，在本队列中，年龄在单变量或多变量分析中均未显示出与放射性碘抵抗的统计学显著关联。这可能与样本结构特征有关，并且年龄的影响可能被更强烈的临床病理预测因子所介导。
本研究发现，甲状腺全切术加根治性淋巴结清扫在RAIR-DTC患者中更常见，表明该类患者肿瘤侵袭性更强。累积辐射剂量更高是RAIR的一个显著特征，反映了疾病负荷更重或对标准治疗反应不足。值得注意的是，远处转移的“缺失”在多变量模型中成为风险因素，这可能是因为本研究中的“远处转移”比例较低，且RAIR的定义本身就包含了疾病进展或对高剂量治疗无反应，而这些情况可能更多见于区域性疾病控制不佳而非已发生远处转移的患者。
在分子层面，BRAF单突变在两组中普遍存在，并非特异性标志。而BRAF与TERT启动子的双重突变则显示出与放射性碘抵抗的强关联，这支持了驱动事件协同作用增强肿瘤侵袭性并导致功能丧失的观点。这一发现具有临床意义，识别共存突变可能具有预后价值，有助于早期识别RAIR高风险患者，从而支持更严密的监测并尽早考虑替代治疗策略。
局限性与结论
本研究的主要局限性在于其回顾性病例对照设计，且分子分析仅在可获取存档材料的亚队列中进行。未来的前瞻性队列研究及更深入的分子机制探索将有助于进一步验证和完善这些发现。
总之，放射性碘治疗抵抗是DTC治疗中的重大挑战。本研究确定了女性性别、更广泛的手术范围、淋巴结转移、高累积辐射剂量、无远处转移以及淋巴结清扫总数是重要的临床风险因素。尤为重要的是，BRAF与TERT启动子双重突变被确定为与放射性碘抵抗显著相关的分子标志物。整合临床与分子数据可以实现更准确的放射性碘抵抗风险分层，并为未来的研究和个体化治疗决策提供方向。
