一种预测性释放动力学模型，用于指导含有不溶性载体的缓释固体分散体的合理设计

氟布洛芬固体分散体制备及其释放机制研究，采用Eudragit RL100/RS100为不溶性载体，通过动力学模型分析显示以内部扩散控释为主，优化配方（含10% PVP）实现长效缓释，验证了机制模型在配方设计中的指导作用。

Kai Ge|Yuanhui Ji

浙江省污染暴露与健康干预重点实验室，浙江树人大学生物与环境工程学院，杭州310015，中国

摘要

氟比洛芬（FBU）是一种半衰期较短的非甾体抗炎药，需要频繁服药，可能会导致胃肠道副作用。为了解决这些问题，本研究旨在使用不溶性载体（Eudragit RL100/RS100）开发FBU缓释固体分散体。研究了各种制剂的释放动力学，并使用内部和外部扩散动力学模型分析了释放机制。粉末X射线衍射和差示扫描量热法的结果证实了所有固体分散体中FBU的无定形性质。研究发现，制剂组成显著影响释放动力学：低渗透性的Eudragit RS会减缓释放速度，而可溶性聚合物PVP的加入则可以增强释放速度。一种含有10% PVP的优化制剂实现了近乎完全的释放，并具有理想的缓释特性。动力学模型成功模拟了释放曲线，最大平均相对偏差（ARD）为11.8%，表明释放主要受内部扩散控制。该模型进一步用于预测不同载体组成和粒径下的释放行为，证明了其在基于不溶性聚合物载体进行合理制剂设计中的指导作用。

引言

氟比洛芬（FBU）是一种新型非甾体抗炎药（NSAID），通过抑制前列腺素合成发挥其治疗作用（抗炎、解热和镇痛效果）（Syed等人，2024年）。尽管FBU被广泛用于治疗多种炎症性疾病，但其临床应用受到极短半衰期（2-4小时）的限制，需要频繁服药以维持有效药物浓度（El-Garhy，2013年）。长期治疗过程中，传统制剂引起的各种不良反应，尤其是对胃肠道的不良反应，凸显了缓释给药系统的迫切需求（Bader和Abu Ammar，2024年）。因此，开发NSAID的缓释给药系统对于提高临床疗效和患者依从性具有重要意义（Dai等人，2024年）。

为了解决这些挑战，人们探索了多种剂型和技术来开发缓释制剂（Kakad和Rachh，2022年；Lu等人，2025年），从而提高口服生物利用度并减少副作用。这些策略包括将药物嵌入部分氧化和交联的海藻酸盐珠中，将FBU在碱性溶液中的释放时间延长至8小时（Maiti等人，2009年），或将药物装载到功能化的介孔二氧化硅SBA-15中（Sari Yilmaz等人，2016年）。此外，还研究了天然聚合物（如秋葵果提取的胶质）作为控释药物的亲水基质（Khizer等人，2020年）。他们发现，随着秋葵胶质浓度的增加，基质的膨胀速率增加，药物释放速率降低。此外，秋葵胶质能够实现从不溶性FBU到微溶性茶碱和可溶性二甲双胍的缓释（Khizer等人，2020年）。在这些先进策略中，基于水不溶性载体的固体分散技术是一种有前景的缓释制剂开发方法（Assim Haq等人，2024年；Ge等人，2025年）。

基于水不溶性或脂溶性载体的固体分散体可以有效维持较长时间内的治疗药物浓度（Zhao等人，2024年）。例如，Alqahtani等人使用HPMCAS作为卡马西平的载体材料，结果表明卡马西平HPMCAS固体分散体在24小时内表现出零级释放，而通过添加可溶性添加剂或脂质辅料可以实现加速释放或更长时间的缓释（Alqahtani等人，2020年）。Eudragit共聚物作为缓释固体分散体的载体特别成熟，包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物（Patel和Minko，2025年；Zhou等人，2024年）。Fan等人使用Eudragit RS和Eudragit RL的组合制备了姜黄素的固体分散体，实现了超过12小时的缓释。2小时、6小时和12小时的累积释放率分别为35.05%、66.36%和88.03%（Fan等人，2020年）。Varshosaz等人也分别使用溶剂法和熔融法制备了含有美托洛尔的固体分散体。他们成功优化了含有7%美托洛尔的制剂，粒径小于100微米，Eudragit RL: RS = 5:5（溶剂法）或3:7（熔融法），其释放曲线与市售缓释片剂（Lopressor®）相当（Varshosaz等人，2006年）。

尽管取得了这些进展，但对这类系统释放机制的系统理解往往不足，这对于合理制剂设计至关重要（Maincent和Williams，2018年）。以往关于缓释制剂的大多数研究主要集中在载体和添加剂的经验性筛选及其比例上。在药物释放动力学的定量分析和预测建模方面仍存在显著差距。

因此，本研究旨在使用Eudragit RL和RS作为不溶性载体开发FBU缓释固体分散体，并严格研究释放机制，以填补上述空白。制备了多种制剂，系统研究了Eudragit RL/RS比例、药物装载量、添加剂类型及添加剂含量对释放动力学的影响。应用内部和外部扩散动力学模型来模拟释放曲线，并定量阐明释放机制，确定控制释放速率的步骤。这种机制方法有望为基于不溶性聚合物载体的缓释制剂的合理设计提供坚实的理论框架和强大的预测工具（表1）。

材料

氟比洛芬（FBU；98%）、乙基纤维素（EC）、磷酸二氢钾（KH₂PO₄；≥99%）和乙醇（≥99.7%）购自Adamas Reagent Co., Ltd（中国上海）。Eudragit RL100和RS100由Evonik Industries AG（德国）提供。聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）由Aladdin Biochemical Technology Co., Ltd（中国上海）生产。氢氧化钠（NaOH，99.5%）由Macklin Biochemical Co., Ltd（中国上海）供应。超纯水由Miaozhiyi公司生产。

内部和外部扩散释放动力学模型

在内部和外部扩散释放动力学模型中，缓释固体分散体被视为球形颗粒，假设平均粒径为0.028厘米（基于60目筛的孔径）。FBU在固体分散体中的内部扩散过程遵循扩散方程。考虑到球形对称性，扩散方程可以简化为一维，如方程（1）所示。 $\frac{\partial c}{\partial t}=D_c(\frac{{\partial }^{2}c}{\partial x^2})$ 其中 $D_c$ 表示扩散

固体分散体的表征

DSC和PXRD用于表征固体分散体中FBU的固态形式。图1展示了实验组E1-E8的FBU缓释固体分散体样品和纯FBU的DSC热图。所有样品中均无熔化峰，表明这些固体分散体中的药物处于无定形状态（Jung等人，2023年）。这些发现也得到了FBU缓释固体分散体PXRD衍射图的支持（图2所示）。

结论

本研究成功制备了FBU缓释固体分散体，其无定形性质通过PXRD和DSC得到证实。在pH 6.8缓冲液中系统测量了释放动力学，以研究Eudragit RL/RS比例、药物装载量、添加剂类型和添加剂含量对释放的影响。发现制剂组成显著影响释放动力学：低渗透性的Eudragit RS会减缓释放速度，而可溶性聚合物PVP的加入可以增强释放速度。

CRediT作者贡献声明

Kai Ge：撰写 – 原始草案，资金获取，数据管理。Yuanhui Ji：撰写 – 审稿与编辑，验证，监督，资金获取。

利益冲突声明

作者声明没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

作者感谢国家自然科学基金（项目编号：22408344、22278070、22441020）、浙江树人大学的人才引进项目（编号：2024R016）以及江苏省基础研究计划（编号：BK20250021）的财政支持。