基于脂质的制剂（LBFs）已成为提高水溶性较差药物口服生物利用度的一种越来越有吸引力的方法。在生物制药分类系统（BCS）中，IV类化合物尤其具有挑战性，因为它们不仅溶解度低，肠道渗透性也有限[1]。对于这类药物，通常需要通过优化制剂来实现足够的系统暴露。LBFs可以通过提高溶解度或通过添加渗透增强剂来增强渗透性，从而成为解决溶解性和渗透性限制问题的多功能策略[2],[3],[4]。
替卡格雷是一种BCS IV类化合物，用作抗血小板药物。由于其水溶性低和肠道渗透性差，其口服生物利用度很低，约为0.36[5]。已经提出了基于脂质的递送系统（包括自乳化药物递送系统SEDDS）来改善其溶解度，进而提高口服生物利用度[6],[7],[8]。然而，这些数据均为临床前研究结果，且仅在动物模型中获得；据我们所知，目前尚无人类体内数据证明LBFs在提高替卡格雷口服生物利用度方面的有效性。
Caco-2细胞源自人类结直肠腺癌细胞，是一种成熟的体外模型，能够模拟肠道上皮屏障，广泛用于药物开发过程中的渗透性评估。这些细胞可分化为类似肠上皮细胞的结构，形成紧密连接，并表达肠道上皮特有的转运蛋白和酶。因此，根据ICH M9 BCS指南[9]，Caco-2模型被广泛用于评估药物的吸收潜力。然而，这些模型缺乏某些生理特征，如黏液分泌（对药物吸收和屏障功能至关重要）以及比体内更紧密的连接结构（导致跨上皮电阻值更高）[10]。为了解决这些问题，研究人员开发了将Caco-2细胞与分泌黏液的HT29-MTX细胞结合的共培养系统。这些模型通过包含黏液层，更准确地模拟了人体肠道屏障，提高了渗透性研究的生理相关性。此外，共培养系统中的紧密连接较为松弛，导致跨上皮电阻值低于Caco-2单培养系统。Ferraretto等人证实，70:30的比例能有效复制人体肠道上皮的形态和功能特性[11]。Béduneau等人建立了一种可调节的Caco-2/HT29-MTX共培养模型，可以调节渗透性特征，为药物吸收研究提供了灵活的工具[12]。利用Caco-2单培养和Caco-2/HT29-MTX共培养模型进行的渗透性研究有助于评估基于脂质的制剂成分对肠道药物吸收的影响。因此，脂质制剂的开发需要能够准确模拟体内肠道生理状态的体外预测模型，以便更可靠地评估其口服性能[13]。
因此，本研究的目的是探讨新型LBFs对低渗透性化合物渗透性的影响。这些LBFs是通过使用具有特定功能特性的脂质辅料合理设计的，使我们能够评估不同制剂组成对表观渗透性（Papp）值的影响。此外，还评估了添加渗透增强剂的效果。最后，将传统的Caco-2单培养与Caco-2/HT29-MTX共培养进行了比较，以评估黏液的存在对渗透性测量的影响。这种方法有助于了解黏液如何影响具有不同功能特性的替卡格雷基于脂质的制剂的表观渗透性。
