作者：Arpit Sharma、Shruti S. Raut、Alok Shukla、Amit Singh、Abha Mishra
印度北方邦瓦拉纳西印度理工学院（IIT-BHU）生物化学工程学院生物分子工程实验室，邮编221005
摘要
线粒体是通过能量产生、代谢整合和信号级联来调节细胞稳态的基本细胞器。除了其生物能量作用外，线粒体功能障碍越来越多地被认为是PANoptosis（一种新型的、协调的细胞死亡途径）的关键触发因素，这种途径结合了pyroptosis（焦亡）、apoptosis（凋亡）和necroptosis（坏死）的主要特征。这种整合的细胞死亡过程由称为PANoptosomes的多蛋白复合体执行，这些复合体由ZBP1、AIM2和NLRC5等特定传感器调控。这一过程的核心是线粒体危险信号的释放，包括活性氧（ROS）和线粒体DNA（mtDNA），它们作为强有力的上游触发因子。例如，ROS可以直接氧化并激活necroptotic介质（如RIPK1），而胞质中的mtDNA则与cGAS-STING和炎性小体等先天免疫传感器相互作用，从而启动PANoptosome的组装。同时，线粒体核心过程的缺陷（如氧化磷酸化受损、动态失调（分裂/融合）和线粒体自噬异常）会加剧这些炎症信号，为PANoptosis创造有利环境。这种线粒体-PANoptosis轴与多种疾病的发病机制有关。因此，针对线粒体完整性或特定PANoptotic成分的治疗策略在缓解病理炎症和细胞损失方面具有巨大潜力。本文重点探讨了将线粒体功能障碍与PANoptosis联系起来的分子机制，并探索了这种相互作用在疾病治疗中的转化潜力。
部分内容摘录
引言
线粒体常被称为“细胞的动力工厂”，在维持细胞稳态方面起着核心作用，通过调节能量产生、代谢、钙信号传导和氧化还原平衡来实现1。这些细胞器拥有自己的环状DNA（mtDNA），其中编码了氧化磷酸化（OXPHOS）系统的关键成分，这突显了它们作为内共生细菌的进化起源2。除了生物能量作用外，线粒体还参与脂质代谢的调节
PANoptosis及其分子机制
PANoptosis是一种独特的调控性细胞死亡（RCD）形式，它整合了pyroptosis、apoptosis和necroptosis的机制，并通过一个称为PANoptosome的中心分子平台进行协调18。这种多蛋白复合体在细胞受到损伤时动态形成，特别是面对病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）时，会引发强烈的免疫和炎症反应19。从结构上看，
线粒体功能与行为概述
线粒体常被称为细胞的动力工厂，是一个复杂且多功能的生物系统，在生物合成和细胞内/细胞间信号传导网络中起着核心作用。它们的关键功能包括协调结构完整性和动态过程，包括膜电位稳态、线粒体自噬、线粒体DNA（mtDNA）的维持、蛋白质合成、细胞器间通讯、钙（Ca²⁺）信号传导以及酶功能等
氧化与抗氧化失衡
线粒体产生的活性氧（ROS）主要来源于电子传递链，是细胞内ROS的主要来源。呼吸链由一系列膜结合的蛋白质复合体组成，这些复合体从NADH和FADH₂等还原剂接受电子。当这些电子通过链传递给分子氧并最终形成水时，可能会发生不完全或过早的氧化还原反应，从而产生ROS作为副产物
线粒体ROS与PANoptosome激活
研究表明，血红素与病原体相关分子模式（PAMP）的刺激结合可以激活Toll样受体（TLRs），引发一系列细胞应激反应。这包括NAD⁺的消耗、线粒体损伤以及活性氧（ROS）的产生增加。这些线粒体功能障碍作为上游信号，触发NLRC5介导的PANoptosis，这是一种独特的、整合的调控性细胞死亡形式，涵盖了pyroptosis、apoptosis等过程
线粒体功能障碍与疾病中的作用
尽管不同疾病背景下的具体分子途径可能有所不同，但几种共同的线粒体功能障碍是导致PANoptosis进展的基础（表1）。这些包括生物能量功能障碍、氧化应激增加、钙信号传导紊乱以及线粒体动态和质量控制异常。总体而言，这些变化促进了PANoptosis的启动和执行。以下部分将通过具体案例详细探讨这些机制
线粒体的治疗靶点
线粒体从适应性状态转变为功能障碍状态，突显了它们的双重作用：不仅是支持器官和组织能量需求的细胞动力工厂，还是协调全身细胞反应的关键信号中心。随着我们对各种常见疾病中线粒体病理生理学的理解不断深入，治疗靶点也在不断扩大。目前的药物策略主要集中在调节线粒体的氧化还原状态
PANoptosis的治疗靶点
炎症驱动的细胞死亡已成为许多病理状况的核心特征，从代谢紊乱和神经退行性疾病到癌症和传染病都涉及这一过程。这一病理进展的核心是程序性炎症细胞死亡途径（如pyroptosis、necroptosis、apoptosis）的激活及其复杂的交汇点——PANoptosis。这些途径的调控者包括模式识别受体（PRRs）和炎性小体
临床进展与挑战
目前，越来越多的临床试验专注于线粒体靶向疗法，反映了人们对其在多种疾病领域潜在作用的日益关注。这些试验涵盖了与线粒体功能障碍相关的各种疾病，包括癌症、神经肌肉疾病、神经退行性疾病、心血管疾病、代谢综合征和罕见的线粒体疾病。这一不断扩展的研究强调了靶向治疗的前景
关键证据缺口
尽管取得了显著进展，但关于线粒体-PANoptosis相互作用的一些基本问题仍未解决。首先，虽然已证实AIM2在mtDNA释放后可以形成PANoptosome，但其他传感器（如ZBP1和NLRC5）是否直接参与mtDNA以启动PANoptosome仍需进一步验证。其次，线粒体事件的时间顺序尚不明确：在启动PANoptosis的过程中，mtROS的产生是先于mtDNA释放还是相反
结论
线粒体已成为PANoptosis的关键调节者，将代谢信号、应激信号和免疫调节整合到一个统一的细胞死亡反应中（图6）。线粒体受损DNA的释放、活性氧的生成以及线粒体自噬的调节共同构成了PANoptosome激活的上游检查点。这些发现表明，线粒体不仅是生物能量器官，还是协调细胞死亡过程的核心枢纽
CRediT作者贡献声明
Arpit Sharma：概念构思、初稿撰写、审稿与编辑、验证、数据整理、可视化。
Shruti S. Raut：审稿与编辑、可视化、数据整理。
Alok Shukla：撰写、审稿与编辑、验证。
Amit SinghAbha Mishra：监督、验证、概念构思和研究。
数据可用性
由于本文未生成任何数据集，因此不适用数据共享条款。
CRediT作者贡献声明
Arpit Sharma：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、方法学设计、研究、数据分析、概念构思。
Shruti S. Raut：审稿与编辑、研究。
Alok Shukla：撰写、审稿与编辑、概念构思。
Amit Singh：可视化、验证、监督、资源协调、项目管理、资金筹集、数据分析、概念构思。
Abha Mishra：可视化、验证、监督、资源协调、项目管理。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
作者衷心感谢印度理工学院（BHU）瓦拉纳西分校提供的财务和其他支持，以及IIT（BHU）生物化学工程学院药理学系和Baba Kinaram州立自治医学院（BKSAMC） Chandauli分校提供的宝贵技术支持。
