乙硫异烟胺（2-ethylpyridine-4-carbothioamide）对多重耐药结核分枝杆菌具有显著的抑制作用，因此被世界卫生组织列入基本药物清单[1]。乙硫异烟胺是一种二线药物，以Trecator和Ethide等品牌名称销售。为了增强抗菌效果并防止耐药性的产生，它通常与第一线药物如异烟肼、利福平和吡嗪酰胺联合使用[2]。根据生物药剂学分类系统（BCS），乙硫异烟胺属于II类药物，其特征是水溶性低且渗透性高。其在水中的溶解度为0.84 mg∙mL−1 [3]，这使其被归类为几乎不溶的化合物。此外，乙硫异烟胺具有强烈的结晶倾向，这大大复杂化了其给药过程[4]。
为了改善乙硫异烟胺的递送效果，人们采用了多种策略来改变或修改其物理化学性质，包括水溶性和药物稳定性。通过晶体工程方法合成了与苯甲酸衍生物形成的乙硫异烟胺盐；这些盐的溶解度比母体药物高出数倍[5]。对于与多种GRAS（通常被认为是安全的）共溶剂（如氟苯甲酸[6]和多羧酸[7]）形成的多组分共晶/盐形式，研究表明溶解度、溶解速率、渗透性和扩散性都有显著改善。此外，还研究了乙硫异烟胺的有机和无机共晶及盐[8]、[9]、[10]。为了解决乙硫异烟胺递送方面的挑战，开发了口服给药的药物封装纳米颗粒[4]、[11]。然而，这些研究的作者对药物可能在载体表面结晶的问题表示担忧。因此，提出了基于环糊精的载体作为替代方案。使用环糊精聚合物装载乙硫异烟胺可以抑制结晶，并提高活性药物成分（API）的溶解度和生物利用度[12]、[13]。目前，对乙硫异烟胺的有效增溶剂的研究仍在继续，例如有关其在有机溶剂中溶解度的研究[14]。值得注意的是，尽管自发现以来对其进行了大量研究，但仅开发了一种新的剂型，即修改了片剂涂层[15]。
本研究旨在探讨乙硫异烟胺在深共晶溶剂（DES）中的溶解度，以开发具有高药物载量的药品配方。DES最初由Abbott及其同事在二十年前引入[16]，由于其独特的性质，它们已被广泛用作提取、电化学、催化、合成、药物递送等相关领域的传统溶剂的替代品[17]。DES由两种组分组成，一种作为氢键供体，另一种作为氢键受体。由于共晶溶剂组分之间的特定相互作用，在室温下形成了复杂的超分子液体结构，其熔点低于各组分的熔点[18]。由于这些“绿色”溶剂的非毒性、环保性和低成本，它们越来越多地被用作药物递送系统、增溶剂和稳定剂在制药应用中[19]。
在制药领域中用于提高API溶解度的最常见的DES类型之一是基于氯化胆碱（一种季铵盐）与各种氢键供体的组合[20]。特别是由氯化胆碱和尿素或羧酸组成的DES，能够显著提高弱碱性、难溶性药物（如泊沙康唑、伊曲康唑、吡罗昔康和利多卡因）的水溶性[21]。一些用于制药的共晶混合物的关键组分是聚合物[22]。PEG化的DES类别最初由作者提出并命名[23]。聚乙二醇是亲水性生物相容性聚合物，可作为有效的药物增溶剂，改善药物的吸收和生物利用度，并在药物递送系统中得到应用[24]、[25]。值得注意的是，三元DES在某些情况下对API的增溶能力最强，可将药物的水溶性提高数千倍[26]。最近开发了新的二元和三元DES，被认为是生物技术应用中有前景的环保溶剂[27]、[28]、[29]、[30]。
DES的物理化学性质对其实际应用至关重要[31]。通过改变HBA和HBD组分的性质、组分的化学计量比以及水含量，可以调节这些性质。当DES用作辅料时，最重要的特性包括熔点、密度、粘度、电导率和极性[32]。应当注意的是，寻找提供所需DES特性的新HBA和HBD组合是一个相当昂贵且耗时的实验过程。因此，计算设计和机器学习算法在寻找新的DES和预测其性质（包括密度[33]和粘度[34]）方面受到了越来越多的关注。除了辅料对这些性质的影响外，添加水也会显著改变DES溶解API的能力。在大多数情况下，水的存在会导致共晶混合物中药物溶解度的降低；然而，在某些系统中观察到相反的效果，即溶解度提高[35]、[36]。
此前已有报道使用DES成功递送抗结核药物的方法[37]。特别是基于乙胺丁醇、L-精氨酸、柠檬酸和水的 therapeutic 液体混合物通过多种技术进行了表征[38]，并评估了它们的抗菌活性以及溶解各种药物的能力。此外，还使用超临界技术开发了一种基于L-精氨酸并嵌入脂质基质中的抗结核DES系统，证明其无细胞毒性[39]。由氯化胆碱和香叶酸组成的深共晶溶剂也表现出广泛的抗菌活性，包括对结核分枝杆菌的分离株[40]。
作为我们之前关于DES增溶性质研究的延续[41]、[42]，我们测量了疏水性抗结核药物乙硫异烟胺在基于氯化胆碱的二元和三元共晶混合物中的溶解度，涵盖了整个浓度范围和（293.15–313.15）K的温度区间。特别关注了旨在提高药物溶解度的溶剂组合物的设计。此外，还测定了不同温度下含有乙硫异烟胺的DES水溶液及共晶混合物的密度，并利用获得的数据计算了所研究系统的体积性质。新的实验结果以及对溶解化合物与共晶溶剂之间分子间相互作用的分析，有助于优化高乙硫异烟胺载量的药品配方的搜索，并可能扩展到其他难溶性药物。
