QSAR与生态学的结合：利用共识建模方法评估农药对蜉蝣毒性的预测框架

生物通首页 > 今日动态 > 正文

QSAR与生态学的结合：利用共识建模方法评估农药对蜉蝣毒性的预测框架

时间：2026年3月27日

来源：Science of The Total Environment

编辑推荐：

农药毒性评估基于蜻蜓幼虫的QSAR模型构建，采用PLS方法遵循OECD标准，验证显示模型稳定可靠，智能共识预测提升外推精度，通过PPDB数据库筛选验证模型有效性，支持环境风险评估与绿色化学设计。

迪莎·马哈帕特拉（Disha Mahapatra）|舒芭·达斯（Shubha Das）|帕比特拉·萨曼塔（Pabitra Samanta）|普罗比尔·库马尔·奥贾（Probir Kumar Ojha）

药物发现与开发实验室（DDD Lab），贾达普尔大学（Jadavpur University）制药技术系，加尔各答，700032，印度

摘要

农药在农业中的广泛使用对水生和陆地生态系统构成了严重的毒性风险。传统的毒性评估方法成本高昂、耗时较长，并且由于需要动物实验而在伦理上存在限制。在这种情况下，定量结构-活性关系（QSAR）为预测物质的毒性提供了显著的优势。本研究基于偏最小二乘法（PLS）建立了QSAR模型，以评估化学物质对蜉蝣（Ephemera vulgata）种类的有害影响，遵循经合组织（OECD）的规定，并使用LD₅₀作为指定终点。蜉蝣不仅为鱼类提供食物，还被视为保护淡水栖息地的标准物种，能够指示重金属污染情况。内部和外部验证参数的结果（R² = 0.684–0.689, Q²_(LOO) = 0.648–0.661, R²_pred 或 Q²_F1 = 0.665–0.694, Q^{2_F2 = 0.661–0.690）证实所建立的模型稳定且可靠，因为所有统计参数都非常接近。智能共识预测（ICP）方法被用来提高模型的外部预测能力和可靠性（R²_pred 或 Q²_F1 = 0.726, Q²_F2 = 0.722）。根据研究结果，负电原子、大分子片段、脂肪族（CHR3）基团、极性较低的原子、有毒的磷酸基团以及大量的长碳链是农药毒性的主要生物标志物。该框架进一步用于筛选农药属性数据库（PPDB），以评估已建立模型的可靠性。这有助于设计环保化学品，简化监管决策过程，确认模型的外部预测能力，并推动可持续发展的进程。}

引言

农药是用于控制威胁农业生产力的昆虫、杂草、真菌和啮齿动物的化学物质，其使用量多年来稳步增加，已成为现代农业不可或缺的一部分（Yadav和Devi，2017）。农药配方中含有某些具有破坏性、毒性和危害性的成分，这也是其固有毒性的原因。因此，农药残留物在代谢后不会改变，并逐渐在体内积累。此外，它们对害虫和有益昆虫都非常有害。然而，农药残留物会在环境中积累并进入食物链，对人类、动物和生态系统造成长期毒性风险（Hashimi等人，2020）。根据印度食品安全标准局（FSSAI）的最新规定，农药的最大残留限量（MRL）已从0.01毫克/千克提高到0.1毫克/千克（Bhawan，2022）。在水生和陆地环境中都能检测到五类不同的农药，包括杀虫剂、除草剂、灭鼠剂和杀菌剂。欧洲经济共同体（EEC）将饮用水中农药及其类似化合物的最大允许浓度设定为0.1微克/升（总农药残留物）和0.5微克/升（总可接受化学残留物）（Lumaret等人，2012）。

美国环境保护署（USEPA）、欧洲化学品管理局和欧洲食品安全局等政府机构意识到测试农药毒性的必要性。环境保护署（EPA）和REACH（化学品注册、评估、授权和限制）优先考虑非动物实验，并重点关注定量结构-活性关系（QSAR）（Grisoni等人，2016）。风险管理是一种科学、统计的方法，包括成本效益高的综合计划，旨在减少毒性危害，并识别、评估、分析、预测和实施措施，以减轻或防止对人类健康和生态系统的风险，同时考虑社会、伦理和法律问题。由于体内风险评估需要实验动物，且更加繁琐和昂贵，许多研究机构发现进行实际研究（包括体外和体内实验）极为困难。在这种情况下，估算多种物种毒性的非传统策略变得越来越重要。计算机模拟毒性测定是一种优秀的替代方法。目前，计算机模拟预测已被用于监管目的。应高度重视基于计算机的环境风险评估方法的有效应用。QSAR是一种统计方法，它在实验响应与化学结构的数值描述符之间建立数学关系，然后利用这种关系来预测未测试化合物的活性、性质或毒性。一些研究人员最初提出了多种QSAR模型，用于评估不同农药对不同物种的毒性（Burden等人，2016；Li等人，2017；Chen等人，2023），以及不同的终点（Bartlett等人，2019）和算法（Dieguez-Santana等人，2022；Xu等人，2021）。另一方面，当前的研究涵盖了属于杀虫剂、除草剂等广泛的化学物质，并评估了其对Ephemera vulgata的毒性，尽管该物种具有高度生态敏感性，但相关研究仍较少。

考虑到这些因素，我们开发了独特且可靠的计算模型，具有良好的外部预测能力，能够有效预测新化合物或未测试化合物对Ephemera vulgata的相对毒性。除了为鱼类和其他动物提供食物并作为重金属污染的生物指示剂外，E. vulgata还被视为保护和指示淡水生态系统的重要标准生物（Jan等人，2024）。由于其生理和群落结构的特殊性、低成本、易于获取、繁殖周期短以及对污染物的高敏感性，它被视为一类标准生物（Jacobus等人，2019）。LD₅₀（致死剂量）定义了通过特定途径（口服和皮肤）给予后杀死50%动物种群的所需剂量（生物和化学）。

在本研究中，使用了包含173种化合物的数据集，这些化合物的LD₅₀值是针对E. vulgata实验测定的，用于开发QSAR模型。这些模型使用了简单且易于解释的二维分子描述符构建。四个QSAR模型满足了OECD推荐的所有统计验证要求，并表现出稳健和可靠的预测能力。为了进一步提高外部预测能力和整体可靠性，进一步应用了智能共识预测（ICP）方法。通过国际公认的统计参数对开发模型的稳健性、预测能力和可靠性进行了全面的内外部验证。为了确保模型的适用性和可靠性，还进一步筛选了PPDB数据库，以预测和排名未测试化合物的毒性。总体而言，本研究提供了一个科学上可解释且经过验证的计算框架，可以支持生态毒理学风险评估，并促进更环保农药的合理设计。

数据集准备与数据管理

多种化学品的数据集准备与数据管理

从Ecotox网站（地址：https://cfpub.epa.gov/ecotox/）收集了关于Ephemera vulgata农药毒性的数据，以LD₅₀作为评估终点，遵循OECD指南1（OECD，2014）。农药的2D化学结构是通过Marvin sketch软件绘制的（地址：https://chemaxon.com/marvin）。使用PubChem数据库中的CAS编号验证了化学结构，以确保每种化合物的准确无误。最初共收集了226种化学品。

结果与讨论

本研究的目的是评估多种物质对蜉蝣的毒性。建立了四个基于PLS的QSAR模型（M1-M4），使用pLD₅₀作为指定终点来评估农药的毒性。通过多种验证指标对模型进行了全面评估，以确认其可靠性、预测能力和一致性。

结论

本研究使用多种化学品（农药）建立了基于PLS的QSAR模型，以评估它们对E. vulgata的毒性，符合OECD指南。当模型同时考虑内部和外部（国际公认的）验证因素时，其稳健性、可靠性和预测能力都达到了可接受的水平。基于ICP的方法增强了模型的外部预测能力和适用性。

环境影响

由于农药对水生和陆地物种以及人类健康的有害影响，它们可能对环境造成毒性。因此，建立了一个基于PLS的QSAR模型来评估各种农药对E. vulgata的生态毒性。此外，该模型能够准确测量新化学品的毒性，大大节省了实验时间，同时减少了使用动物的成本和复杂性，符合绿色发展的原则。

作者贡献声明

迪莎·马哈帕特拉（Disha Mahapatra）：撰写初稿、可视化、验证、方法论、数据分析、概念化。舒芭·达斯（Shubha Das）：撰写与编辑、可视化、方法论、调查、概念化。帕比特拉·萨曼塔（Pabitra Samanta）：撰写与编辑、可视化、调查、数据管理、概念化。普罗比尔·库马尔·奥贾（Probir Kumar Ojha）：撰写与编辑、可视化、监督、调查、概念化。