抑郁症已成为全球重要的公共卫生问题，其发病机制复杂，现有抗抑郁药物普遍存在起效延迟、副作用较多等局限。近年研究表明，突触功能障碍是抑郁症的核心病理环节之一，而补体系统介导的小胶质细胞突触修剪过度激活，可能导致突触丢失，进而参与抑郁发生。同时，肠道菌群通过“脑‑肠轴”与中枢神经系统进行双向沟通，菌群失调可加剧神经炎症与行为异常。因此，探寻能够同时调节神经免疫与肠道微环境的天然化合物，成为抑郁症治疗研究的新方向。
西洋参（Panax quinquefolius）作为传统药用植物，其多糖组分具有免疫调节、抗炎等多种活性，但其抗抑郁作用及机制尚未明确。为此，研究团队从西洋参中分离纯化出多糖组分XYS1，并利用慢性不可预知温和应激（CUMS）小鼠模型，综合评价了XYS1对抑郁样行为、补体系统、小胶质细胞突触吞噬以及肠道菌群的影响，旨在阐明其多靶点抗抑郁机制。该研究发表于《CNS Neuroscience & Therapeutics》期刊。
在研究过程中，作者主要采用了以下几项关键技术方法：通过慢性不可预知温和应激（CUMS）建立小鼠抑郁模型，并进行行为学测试（包括悬尾试验TST、强迫游泳试验FST和糖水偏好试验SPT）；利用免疫荧光染色、Western blot等技术检测脑组织（海马CA1区、前额叶皮层mPFC、下丘脑室旁核PVN等）及结肠中补体成分C1Q、C3的表达与细胞定位；通过免疫荧光共定位分析小胶质细胞标记物IBA1、溶酶体标记CD68与兴奋性突触前标记VGlut2，以评估小胶质细胞的突触吞噬活性；采用16S rRNA测序技术分析肠道菌群组成与多样性；运用实时定量PCR（qRT-PCR）和酶联免疫吸附试验（ELISA）检测结肠及血清中炎症因子（TNF-α、IL-1β、IL-10）和补体蛋白水平。
3.1 XYS1改善CUMS小鼠的抑郁样行为
通过行为学测试发现，CUMS小鼠在悬尾试验和强迫游泳试验中不动时间显著延长，糖水偏好率降低，体重下降，成功模拟出抑郁样表型。口服给予XYS1（500 mg/kg/天）能显著逆转这些行为变化，降低不动时间，提高糖水偏好率，并减缓体重损失，表明XYS1具有明确的抗抑郁作用。
3.2 XYS1降低CUMS小鼠及细胞培养中的补体激活
免疫荧光染色显示，CUMS小鼠海马CA1区小胶质细胞中C1Q表达及星形胶质细胞中C3表达均显著上调，XYS1处理可有效降低两者的表达。同样，在前额叶皮层（mPFC）和下丘脑室旁核（PVN）也观察到CUMS诱导的C1Q/C3上调被XYS1逆转。体外实验中，LPS刺激的BV2小胶质细胞显示CD11b、C1Q、C3蛋白表达升高，且STAT3、P65、ERK1/2磷酸化水平增加，XYS1预处理能浓度依赖性地抑制这些变化，提示其通过调控STAT3/NF-κB/ERK信号通路抑制补体激活。
3.3 XYS1减轻小胶质细胞突触吞噬和CUMS小鼠的突触丢失
CUMS小鼠海马CA1区小胶质细胞激活标志CD68表达升高，且与兴奋性突触前标记VGlut2的共定位增加，表明小胶质细胞突触吞噬活动增强。XYS1处理显著降低了CD68表达及VGlut2的吞噬。同时，CUMS导致海马CA1区兴奋性突触标记VGlut2/Homer1密度下降，而抑制性突触标记VGAT/Gephyrin密度无变化；XYS1能特异性地恢复兴奋性突触密度。此外，CUMS引起海马谷氨酸能神经元密度降低，XYS1处理可逆转该现象，而对GABA能神经元无影响。这些结果说明XYS1通过抑制补体介导的小胶质细胞过度吞噬，保护兴奋性突触和谷氨酸能神经元，从而维持突触可塑性。
3.4 XYS1恢复CUMS扰乱的肠道菌群稳态
16S rRNA测序分析显示，CUMS导致肠道菌群组成发生显著改变，菌群失调指数（MDI）升高，肠道菌群健康指数（GMHI）降低。XYS1干预后，菌群β多样性明显改善，MDI下降，GMHI升高。在门水平上，XYS1增加了厚壁菌门（Bacillota）和帕特斯克菌门（Patescibacteria）的相对丰度，降低了拟杆菌门（Bacteroidota）的丰度。属水平上，XYS1减少了norank_f__Muribaculaceae和Alistipes等菌属，增加了Candidatus_Saccharimonas、norank_o__Clostridia_UCG-014等有益菌属。表明XYS1能有效逆转CUMS诱导的肠道菌群失调。
3.5 XYS1减轻CUMS诱导的肠道补体C1Q和C3升高
CUMS小鼠结肠组织形态出现病理损伤，杯状细胞减少，腺体排列紊乱。XYS1治疗改善了结肠组织结构。在分子水平上，CUMS小鼠结肠中C1Q和C3的mRNA和蛋白表达均显著上调，免疫荧光定位显示它们主要表达于肠上皮细胞和基质细胞。XYS1处理能显著降低结肠组织中C1Q和C3的表达。相关性分析进一步显示，结肠C1Q、C3水平与厚壁菌门丰度呈负相关，与拟杆菌门丰度呈正相关，提示XYS1通过调节肠道菌群影响局部补体激活。
3.6 XYS1缓解CUMS诱导的肠道及全身炎症
CUMS小鼠结肠中促炎细胞因子TNF-α、IL-1β的mRNA和蛋白水平升高，抗炎细胞因子IL-10水平降低，同时血清中TNF-α、IL-1β、C1Q、C3水平也升高，IL-10水平下降。XYS1干预能逆转结肠和血清中这些炎症因子及补体成分的异常变化，表明其可通过调节“脑‑肠轴”抑制外周及全身炎症反应，恢复免疫稳态。
本研究系统阐明了西洋参多糖XYS1通过多靶点、多通路发挥抗抑郁作用的机制。首先，XYS1能直接抑制脑内补体C1Q/C3通路的过度激活，进而减轻小胶质细胞的异常活化和其对兴奋性突触的过度吞噬，从而保护突触结构和功能。其次，XYS1可重塑CUMS扰乱后的肠道菌群，增加厚壁菌门等有益菌，减少拟杆菌门等潜在有害菌，改善肠道屏障完整性。更为重要的是，肠道菌群的改善与结肠局部补体C1Q/C3表达的下降显著相关，且XYS1能同步抑制肠道和全身的炎症反应，提升抗炎因子IL-10水平。这表明XYS1通过调节“肠道菌群‑补体‑炎症”轴，打破了肠道免疫失衡与中枢神经炎症之间的恶性循环，从而实现对抑郁样行为的改善。
该研究的结论强调了靶向“脑‑肠轴”尤其是补体系统和肠道微生态，在抑郁症治疗中的广阔前景。XYS1作为一种天然来源的多糖，其多机制协同作用的特性为开发兼具神经保护与免疫调节功能的新型抗抑郁药物提供了创新的思路和坚实的实验基础。未来研究可进一步深入解析XYS1调控肠道菌群代谢产物（如短链脂肪酸）影响补体系统及小胶质细胞功能的具体分子途径，并推动其临床转化研究。
