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睡眠对健康至关重要，但其遗传基础尚不完全清楚。本研究在80,013名UK Biobank参与者中，对设备测量的睡眠时长、效率及加速计推导的快速眼动(REM)与非快速眼动(NREM)睡眠进行了全基因组关联研究(GWAS)。结果发现了20个常染色体基因座，其中12个为新发现，并首次报道了REM与NREM睡眠时长的全基因组显著关联。MEIS1基因对REM与NREM时长表现出强烈的相反效应，且对功能缺失突变不耐受，提示其在REM/NREM睡眠平衡调节中起关键作用。功能富集分析揭示了与染色质重塑、脂质代谢和金属离子稳态相关的通路，而组织富集分析则突出了下丘脑和额叶皮质的重要信号。性别分层分析识别出不同的基因座，如女性中的FOXP2和NRXN3，以及男性中的LRP1B、NPBWR2和PABPC4。孟德尔随机化支持了较短睡眠时长与较高心脏代谢风险之间的关联。这些发现强调了人类睡眠结构的性别和时相特异性调节因子，为理解睡眠生物学和寻找潜在治疗靶点提供了新见解。
在当今快节奏的社会中，获得充足且高质量的睡眠似乎成了一种奢望。从辗转反侧到早醒，再到白天无休止的困倦，睡眠问题困扰着全球数以亿计的人。然而，睡眠并非仅仅是“闭上眼睛休息”，它是一个由大脑精密调控的、包含不同阶段（如快速眼动睡眠和非快速眼动睡眠）的复杂生理过程，对记忆巩固、新陈代谢、免疫功能和心理健康都至关重要。尽管我们都知道睡个好觉很重要，但一个根本性的科学问题依然悬而未决：我们的睡眠模式，包括睡多久、睡得稳不稳、不同睡眠阶段的比例如何，在多大程度上是由写在基因里的“蓝图”决定的？解开睡眠的遗传密码，不仅能让我们更深入地理解“我们为何需要睡眠”这一生命奥秘，更能为诊断和治疗失眠、嗜睡症等一系列睡眠障碍，乃至理解睡眠不足与心脏病、糖尿病等慢性疾病的关联，提供全新的思路和靶点。
为了回答这些问题，一个国际研究团队在《Nature Communications》上发表了一项大规模研究。他们没有依赖人们主观、有时并不准确的睡眠回忆，而是另辟蹊径，利用了英国生物样本库(UK Biobank)中超过8万名参与者的数据。这些参与者佩戴了类似手表的加速计设备，能够客观、连续地记录他们七天内的活动情况。研究人员通过这些设备数据，精确定量了总睡眠时长、睡眠效率（即实际睡着时间占总卧床时间的比例），并创新性地利用算法推导出了快速眼动睡眠(REM)和非快速眼动睡眠(NREM)的时长。拥有了这些宝贵的客观睡眠表型数据后，研究人员对参与者的基因组进行了扫描，开展了一项名为全基因组关联研究(GWAS)的分析。这种方法好比在全基因组范围内进行“海选”，寻找那些在DNA序列上与特定睡眠特征（如睡得长或短）存在统计学关联的微小变异位点。此外，研究还进行了分层分析，分别探索了男性和女性睡眠遗传基础的差异，并利用孟德尔随机化这种方法，来推断睡眠时长与心脏代谢疾病风险之间是否存在因果关系，而不仅仅是相关关系。
本研究主要运用了以下几项关键技术方法：首先，研究基于英国生物样本库(UK Biobank)中80,013名参与者的数据，利用腕戴式加速计进行为期7天的客观睡眠监测，获取睡眠时长、效率等表型。其次，对上述参与者进行了全基因组基因分型，并在此基础上进行了全基因组关联分析(GWAS)，以发现与各睡眠性状相关的遗传变异。最后，研究采用了多种生物信息学分析方法，包括基于汇总数据的孟德尔随机化分析来探究睡眠与疾病的潜在因果关系，以及功能富集分析和组织特异性分析来阐释遗传发现的生物学意义。
研究结果
1. 与设备测量睡眠性状相关的遗传位点
研究人员对四种设备测量的核心睡眠性状进行了GWAS分析。结果共鉴定出47个与至少一种睡眠性状相关的独立遗传信号，这些信号映射到20个独特的常染色体基因座。其中，有12个基因座是首次被发现在此研究中与睡眠性状相关，属于全新的发现。尤为重要的是，该研究首次报告了与快速眼动睡眠(REM)和非快速眼动睡眠(NREM)睡眠时长达到全基因组显著水平的遗传关联，这为理解睡眠周期结构的遗传调控打开了新窗口。
2. MEIS1基因座在REM和NREM睡眠平衡中的关键作用
在众多发现中，MEIS1基因显得格外突出。该基因内的遗传变异对REM和NREM睡眠时长表现出强烈的、方向相反的效应：一种基因型与更长的REM睡眠和更短的NREM睡眠相关，而另一种基因型则关联更短的REM和更长的NREM。这种“此消彼长”的效应模式强烈暗示MEIS1在调节REM与NREM睡眠平衡中扮演着核心角色。进一步的生物信息学分析表明，MEIS1是一个对功能缺失突变高度不耐受的基因，这意味着其在生物学功能上至关重要，进一步支持了其在睡眠基本生理过程中不可或缺的地位。
3. 睡眠遗传基础的生物学通路与相关组织
为了理解这些遗传信号背后的生物学机制，研究人员进行了功能富集分析。结果显示，与睡眠相关的基因显著富集在几条关键的生物学通路上，包括染色质重塑（与基因表达调控相关）、脂质代谢以及金属离子（如钙、锌）稳态。这提示睡眠的调控可能与表观遗传修饰、能量代谢和神经元电活动稳定性密切相关。组织特异性分析则发现，这些睡眠相关基因在脑部特定区域表达量尤其高，其中下丘脑和额叶皮质的信号最为显著。下丘脑是已知的睡眠-觉醒节律调节中枢，而额叶皮质与高级认知功能相关，这一发现将睡眠的遗传调控与特定脑功能区联系了起来。
4. 睡眠遗传结构的性别差异
通过分别对男性和女性数据进行GWAS分析，研究人员发现了明显的性别特异性遗传效应。例如，在女性中，与语言功能相关的FOXP2基因和与神经元粘附相关的NRXN3基因被鉴定为与睡眠效率相关。而在男性中，则发现了LRP1B、NPBWR2（一种神经肽受体基因）和PABPC4等基因与睡眠性状的关联。这些结果表明，男性和女性的睡眠可能在分子遗传水平上受到部分不同的基因网络调控，这或许能部分解释睡眠障碍在患病率或表现形式上的性别差异。
5. 睡眠时长与心脏代谢风险的因果关系评估
利用孟德尔随机化分析，本研究为“睡眠不足有害健康”提供了遗传学层面的因果证据。分析结果显示，那些遗传上倾向于较短睡眠时长的个体，同时具有更高的心脏代谢疾病风险，包括更高的体重指数(BMI)、腰臀比、2型糖尿病风险和冠心病风险。这支持了睡眠时长不足是导致心脏代谢风险升高的潜在原因之一的观点。
结论与讨论
这项大规模基因组研究系统地描绘了人类客观测量睡眠性状的遗传蓝图，取得了多项突破性发现。它不仅确认了部分已知的睡眠相关基因，更极大地扩展了我们的认知，发现了十多个全新的睡眠遗传基因座，并首次揭示了REM和NREM睡眠时长的遗传关联。研究特别强调了MEIS1基因在平衡两种主要睡眠时相中的核心作用，为其在睡眠基础生物学中的关键角色提供了强有力的遗传学证据。研究还揭示了睡眠调控中复杂的生物学通路，将睡眠与染色质重塑、代谢等基本细胞过程相连，并定位了下丘脑和额叶皮质等关键脑区。
此外，研究首次在基因组层面揭示了睡眠遗传结构的性别二态性，表明男性和女性的睡眠可能由部分不同的遗传因素影响，这对未来开展性别特异性的睡眠研究和精准医疗具有重要意义。最后，通过孟德尔随机化分析，研究从遗传因果的角度证实了较短睡眠时长对心脏代谢健康的负面影响，为公共卫生领域倡导充足睡眠提供了坚实的科学依据。
总而言之，这项研究超越了传统的主观报告睡眠研究，利用客观设备测量和大规模遗传数据，深刻揭示了人类睡眠数量与质量，乃至其精细内部结构的遗传基础。这些发现不仅增进了我们对睡眠这一基本生命现象生物学机制的理解，鉴定出的多个基因（如MEIS1、FOXP2等）和通路（如染色质重塑）也为未来开发针对睡眠障碍及其相关代谢并发症的新型治疗策略指明了潜在靶点。该研究标志着我们在解开睡眠遗传密码的道路上迈出了至关重要的一步。
