心血管疾病仍是全球死亡的主要原因。适应性转录程序失调驱动了纤维化、肥厚和血管炎症，这些病理特征定义了此类疾病。组蛋白翻译后修饰（PTM）通过在心肌细胞、血管细胞和免疫细胞中重塑染色质可及性和转录输出，调控这些程序。这些修饰包括甲基化、乙酰化和代谢物衍生的酰化作用。虽然经典组蛋白标记的酶促机制日益明确，但这些调节器如何在细胞类型特异性水平上整合到动态心血管网络中仍不完全清楚。本叙述性综述总结了截至2026年初发表的实验和人类研究。研究人员探讨了经典标记（如H3K27me3和H3K9ac）以及新兴代谢传感器（如组蛋白赖氨酸乳酸化）如何塑造核心病理生物学程序，包括氧化应激反应、内皮功能障碍和细胞外基质（ECM）重塑，这些过程贯穿主要心血管综合征。研究人员进一步批判性地评估了酶促机制和药理学策略，对比了广谱组蛋白去乙酰化酶抑制剂与精准方法（包括溴结构域抑制和位点选择性表观基因组编辑）。最后，研究人员讨论了转化限制因素，如药物递送和脱靶效应。研究人员提出，单细胞和空间多组学分辨率对于识别区室特异性靶点和推进精准心血管表观遗传治疗至关重要。
1 引言
心血管疾病（CVD）涵盖了一系列心脏和血管疾病，包括心力衰竭（HF）、动脉粥样硬化（AS）、心肌梗死（MI）和高血压。尽管预防和治疗取得了重大进展，CVD仍是全球疾病负担和死亡的主要原因。除了遗传易感性外，心血管表型还由基因表达对环境和病理刺激的动态调整所塑造。表观遗传学是指在不改变DNA序列的情况下发生的可遗传的基因表达变化，这些过程受外源性刺激影响，介导环境与基因组的相互作用，从而导致疾病起始和CVD发展。在CVD中，主要的表观遗传层包括DNA甲基化、组蛋白修饰和基于RNA的机制。其中，组蛋白修饰通过改变DNA可及性调节基因表达，是CVD中染色质调控的关键组成部分。组蛋白翻译后修饰（PTM）日益被认为是心血管生物学中基因表达和疾病进展的关键调节因子。染色质是一种动态调节结构，响应外部信号，组蛋白修饰是其核心。组蛋白PTM的范围已扩展到超越经典的甲基化和乙酰化，延伸至代谢物连接的酰化作用。值得注意的是，乳酸衍生的组蛋白赖氨酸乳酸化可直接刺激染色质上的基因转录，突出了中间代谢与基因调控之间的直接联系。这些修饰的动态性和可逆性使表观遗传酶和染色质调节剂成为CVD中极具吸引力的治疗靶点。在此背景下，有必要对CVD中的组蛋白修饰进行聚焦综述。本综述首先总结了主要类别的组蛋白PTM及其安装、移除和解读这些标记的“写入器-擦除器-读取器”机制。随后整合机制证据，展示组蛋白依赖性染色质调控如何促进核心病理生物学程序，包括炎症、氧化和线粒体应激、纤维化和细胞外基质（ECM）重塑、血管平滑肌细胞（VSMC）表型转换、内皮功能障碍以及心脏肥大和重塑。在此基础上，研究人员进一步检查了跨HF、AS、MI、心肌缺血再灌注损伤（MIRI）和高血压的疾病特异性证据。接着讨论当前的靶向治疗策略和主要的转化限制因素，最后回顾与精准心血管表观遗传治疗相关的新兴技术和未来研究方向。
2 组蛋白修饰
本节概述了主要类别的组蛋白PTM，并总结了安装、移除或解读这些标记的主要酶促和效应系统，为随后的机制和治疗章节提供生化基础。组蛋白是真核染色质中的碱性蛋白，包括核心组蛋白（H2A, H2B, H3, H4）和连接组蛋白（H1）。核心组蛋白与DNA结合形成核小体核心颗粒，而连接组蛋白结合核小体形成染色质体，并有助于高级染色质压缩。组蛋白的PTM动态调节染色质可及性，协调基因表达和DNA代谢。组蛋白修饰指组蛋白氨基酸残基的化学改变，包括甲基化、乙酰化、磷酸化、糖基化和泛素化。这些标记通过改变组蛋白电荷和/或招募特定调节蛋白来调节染色质压缩和DNA可及性，从而调节转录。现有证据表明，组蛋白修饰在心血管系统中发挥显著作用，同时也涉及非心血管疾病，如胶质瘤和卵巢癌。在心血管系统中，组蛋白修饰调节心脏成纤维细胞活化和心肌细胞肥大，介导染色质重塑，并重编程应激诱导的和促纤维化基因表达，促进心脏纤维化和肥大，从而推动CVD的发生和发展。
2.1 组蛋白甲基化
组蛋白甲基化是一种关键的表观遗传修饰，主要发生在组蛋白H3和H4的特定位点的赖氨酸（Lys/K）和精氨酸（Arg/R）残基上。甲基转移酶（“写入器”）催化甲基基团的添加，生成单甲基化（me1）、双甲基化（me2）或三甲基化（me3）状态，其生物学效应取决于修饰的残基和甲基化程度。例如，H3K4me3和H3K36me3通常与转录激活相关，而H3K9me3、H3K27me3和H4K20me3通常与转录抑制相关。甲基化残基也可被读取蛋白识别或阻断其他染色质相关蛋白，影响下游过程。组蛋白甲基化是通过组蛋白甲基转移酶（HMT）和组蛋白去甲基化酶（HDM）的协调作用维持的动态可逆过程，通过调节赖氨酸或精氨酸甲基化以维持基因组稳定性和细胞稳态。HMT包括赖氨酸甲基转移酶（KMT）和蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMT），其中KMT进一步分为含有Su(var)3-9、zeste增强子和trithorax（SET）结构域的酶和非SET结构域酶。HDM根据催化机制分为两个主要家族：赖氨酸特异性去甲基酶（LSD，也称为KDM1家族）和含有Jumonji C（JmjC）结构域的赖氨酸去甲基酶（KDM）。LSD家族通过黄素腺嘌呤二核苷酸依赖的氧化反应去除赖氨酸残基的单甲基和二甲基基团。JmjC去甲基酶是Fe2+/α-酮戊二酸依赖性的，能够去除赖氨酸残基的单甲基、双甲基和三甲基标记。
2.2 组蛋白乙酰化
组蛋白乙酰化是一种常见的PTM，发生在核心组蛋白（H2A, H2B, H3, H4）的赖氨酸残基上。它由组蛋白乙酰转移酶（HAT）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）动态调节。HAT将乙酰基从乙酰辅酶A（acetyl-CoA）转移到赖氨酸的ε-氨基，中和组蛋白的正电荷，削弱组蛋白-DNA相互作用，松弛染色质，并促进转录因子结合。通常，A型HAT位于细胞核内，参与转录激活，而B型HAT位于细胞质中，乙酰化新合成的组蛋白。HDAC去除赖氨酸乙酰基，恢复正电荷，收紧组蛋白-DNA接触，凝聚染色质并抑制转录。HDAC分为四类：I类主要包括HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8，主要位于核内；II类细分为含有HDAC4、HDAC5、HDAC7和HDAC9的IIa亚类和含有HDAC6和HDAC10的IIb亚类；III类包含sirtuins（SIRT1–SIRT7）；IV类包含HDAC11。I、II和IV类是锌依赖性的，而III类是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依赖性的。
2.3 组蛋白磷酸化
组蛋白磷酸化是真核生物中一种广泛的PTM，能够对环境刺激做出快速细胞反应。它涉及将磷酸基团添加到丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基，主要在组蛋白尾部，并由蛋白激酶和磷酸酶动态调节。激酶将ATP的γ-磷酸基团转移到组蛋白残基，产生磷酸化标记，如H2AX Ser139磷酸化（γH2AX）和组蛋白H3 Ser10磷酸化（H3S10ph）。磷酸酶去除这些基团以逆转修饰。磷酸化残基充当分子“开关”，被磷酸结合模块识别，从而招募下游效应蛋白。磷酸化通过调节染色质相关相互作用协调染色质重塑，并能影响邻近的修饰，如甲基化和乙酰化。这种与其他修饰的串扰构成了多种过程的基础，例如H3S10ph破坏HP1与甲基化H3K9的结合，并与GCN5介导的H3K14ac在转录激活期间功能相连。
2.4 组蛋白乳酸化
组蛋白赖氨酸乳酸化（Kla）是一种最近发现的源自乳酸代谢的表观遗传修饰，p300可以利用L-乳酰辅酶A在体外催化赖氨酸乳酸化。在糖酵解增强的条件下，包括缺氧和细菌挑战，细胞内乳酸增加，Kla升高；在人类和小鼠细胞中已鉴定出28个核心组蛋白上的乳酸化位点。Kla显示出与时间相关的动态变化，不同于组蛋白乙酰化。在被细菌挑战的M1巨噬细胞中，乳酸积累在激活晚期促进H3K18乳酸化，这一标记与稳态和伤口愈合基因的诱导以及向修复性转录程序的转变有关。这种模式被称为内源性“乳酸时钟”，将代谢状态与转录控制联系起来。
2.5 组蛋白泛素化
组蛋白泛素化是一种调节转录并协调DNA损伤反应（DDR）的染色质信号。泛素是一种76个氨基酸的蛋白质，通过保守的E1–E2–E3级联反应共轭到组蛋白赖氨酸上，其中ATP依赖的E1与泛素形成硫酯键，E2接收并携带泛素，E3催化异肽键的形成；去泛素化酶去除标记并恢复未修饰的组蛋白。核心组蛋白的单泛素化，最显著的是H2A在K13/K15和K127/K129以及H2B在K120位点的修饰，并不发出降解信号，而是改变核小体动力学并促进与其他组蛋白标记的串扰；在DDR中，H2A泛素化还为修复因子如53BP1和BARD1/BRCA1创造结合平台。
2.6 组蛋白巴豆酰化
组蛋白巴豆酰化（Kcr）是一种最近鉴定的表观遗传修饰，其中巴豆酰辅酶A将巴豆酰基捐赠给组蛋白中赖氨酸残基的ε-氨基。它主要富集在转录活跃区域，如启动子和增强子。常见修饰位点包括组蛋白H3（K9, K18, K23）和H4（K5, K8, K12）。作为一种短链赖氨酰酰化，Kcr与乙酰化共享位点和酶，因为p300/CBP可以使用巴豆酰辅酶A来安装Kcr；细胞内巴豆酰辅酶A水平偏向重叠赖氨酸上巴豆酰化与乙酰化之间的平衡。巴豆酰基的刚性平面四碳链增加了疏水接触，并被YEATS结构域通过π-芳香族堆叠选择性读取。
2.7 组蛋白瓜氨酸化
组蛋白瓜氨酸化是由肽基精氨酸脱亚胺酶（PAD）家族催化的Ca2+依赖性脱亚胺作用，将带正电荷的精氨酸残基转化为中性瓜氨酸并释放氨（NH3）；PAD4还可以去甲基亚胺化甲基-精氨酸以产生甲胺。关键的报道组蛋白位点包括H1 R54、H3 R2、R8、R17和R26以及H4 R3。瓜氨酸化中和组蛋白上的正电荷，削弱组蛋白-DNA静电相互作用，驱动染色质去浓缩，并促进SWItch/sucrose nonfermentable复合物和RNA聚合酶II（Pol II）的招募。此外，它通过精氨酸和赖氨酸甲基化的串扰调节转录。PAD4去除H3R17上的甲基标记以拮抗PRMT4，而PAD2介导的H3R26瓜氨酸化阻断polycomb抑制复合物2（PRC2）介导的H3K27甲基化，从而调节雌激素受体靶基因转录。在生理上，PAD1介导的H3R2/8/17和H4R3瓜氨酸化对早期胚胎基因组激活至关重要；在中性粒细胞中，PAD4促进组蛋白瓜氨酸化和染色质去浓缩，驱动中性粒细胞胞外诱捕网（NET）形成。
3 机制洞察：组蛋白修饰如何调节心血管病理生理学
组蛋白PTM通常微调转录程序的幅度和持续时间，而非充当二元开关。其表型效应反映了标记在不同细胞类型和疾病阶段中如何被写入、擦除和读取。研究人员围绕主要的损伤相关过程组织文献，包括无菌炎症、氧化和线粒体应激、纤维化和ECM重塑、VSMC表型转换、内皮功能障碍以及肥大性重塑。
3.1 炎症调节
炎症信号传导有助于CVD的多个阶段。组蛋白PTM调节血管和心脏细胞如何响应炎症和应激线索。组蛋白乙酰化和甲基化，连同新兴的PTM如乳酸化和精氨酸瓜氨酸化，调节响应促炎细胞因子和相关信号通路的染色质可及性和炎症基因表达。在实验模型中，特别是AS和MI，表观遗传和NET相关通路伴随着细胞因子输出、白细胞募集、NET形成以及血管或心肌重塑的差异。I类HDAC影响核因子κB（NF-κB）和信号转导及转录激活因子信号传导，从而调节细胞模型中的炎症基因表达。例如，在巨噬细胞中，HDAC3促进NLR家族pyrin结构域包含3（NLRP3）依赖性caspase-1成熟和IL-1β产生；在内皮细胞（EC）中，HDAC3支持肿瘤坏死因子-α（TNF-α）诱导的VCAM1表达和单核细胞粘附。相反，巨噬细胞HDAC3缺乏使病变成分向更稳定表型转变。在VSMC中，HDAC4通过增强NF-κB活性和氧化应激放大TNF-α驱动的炎症反应。HDAC7将LPS/TLR4信号与糖酵解偶联，通过丙酮酸激酶M2的去乙酰化促进HIF-1α活性和维持IL-1β及趋化因子表达。在III类去乙酰化酶中，SIRT1限制T细胞活化。在心脏代谢疾病模型中，巨噬细胞SIRT3缺乏与恶化的慢性低度炎症和代谢功能障碍相关。在NF-κB信号传导期间，CBP/p300作为IL-6启动子的HAT共激活因子，其乙酰转移酶活性是最大诱导所必需的。同样，p300乙酰转移酶活性是促炎介质驱动的环氧合酶-2启动子激活所必需的。在人类巨噬细胞中，炎症刺激增加p300和HAT1在NADPH氧化酶5（NOX5）启动子的富集，伴随局部组蛋白乙酰化增强和NOX5上调。除了乙酰化，组蛋白甲基化和去甲基化调节炎症基因激活的幅度和持久性。组蛋白赖氨酸去甲基化酶去除激活或抑制性甲基标记，包括激活性H3K4me2/3和抑制性H3K27me3，在先天免疫基因的启动子和增强子处。这调节TLR信号和I型干扰素（IFN-I）反应性转录，并影响包括IL-6在内的细胞因子产生。在CVD模型中，HMT和去甲基化酶均与血管炎症和AS相关。H3K9甲基转移酶SET结构域分叉2在造血细胞中加强IFN-I反应基因和炎性细胞因子及趋化因子基因的抑制，其在高脂血症小鼠中的缺失增加血管炎症并加速动脉粥样硬化斑块生长。相反，KDM1A的药理学抑制降低AS模型中的炎症标志物表达和病变负担。Kla最初在巨噬细胞中描述为糖酵解反应性修饰，在M1极化晚期积累，激活一组愈合和稳态基因，有利于从促炎表型向修复表型的过渡。随后的心血管损伤模型研究表明，组蛋白乳酸化支持从炎症性向修复性基因程序的转变。MI后，乳酸驱动的H3K18la在单核细胞和巨噬细胞中将代谢状态与修复性基因程序的诱导联系起来。PAD介导的精氨酸瓜氨酸化也参与控制炎症反应。在中性粒细胞中，PAD4依赖性组蛋白瓜氨酸化促进染色质去浓缩，是NET形成所必需的。在CVD中，含有瓜氨酸化组蛋白的NET结构已在动脉粥样硬化斑块中检测到，泛PAD抑制剂Cl-amidine可减少载脂蛋白E缺陷（ApoE−/−）小鼠的动脉粥样硬化病变负担并延迟动脉血栓形成。实验性AS研究确定了斑块中H3Cit阳性NET，并将持续性NET与斑块炎症和消退受损联系起来。在ST段抬高型MI（STEMI）队列中，循环H3Cit基NET标记与心脏磁共振定义的挽救心肌和梗死面积相关，较高的H3Cit–DNA水平可预测1年主要不良心血管事件（MACE）和死亡率。
3.2 氧化应激和线粒体功能障碍
氧化应激和线粒体功能障碍在CVD和损伤中紧密耦合。氧化还原适应由乙酰化连接调节剂和代谢物衍生的赖氨酸酰化作用塑造。SIRT调节心血管氧化还原稳态。线粒体SIRT3去乙酰化并激活锰超氧化物歧化酶（SOD）和异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）以维持线粒体氧化还原平衡。与此一致，SIRT3缺失与呼吸受损、H2O2增加以及伴有氧化应激的心脏肥大和纤维化相关。SIRT1在心脏中也显示出基因剂量效应。低至中度心脏过表达限制年龄相关的肥大和纤维化并增加抗氧化表达，包括过氧化氢酶，而高或组成型较高剂量的过表达则破坏线粒体稳态并导致心肌病。在动脉壁中，SIRT6单倍体不足增加超氧化物并损害内皮依赖性舒张；NAD(P)H氧化酶抑制剂apocynin减少超氧化物并改善内皮功能。在I/II类去乙酰化酶中，胞质HDAC6通过非组蛋白底物调节氧化还原信号。在糖尿病心肌缺血再灌注（MI/R）中，HDAC6抑制增加过氧化物氧还蛋白1乙酰化并减少氧化损伤。在阿霉素（DOX）处理的人心肌细胞中，HDAC6上调与NOX2和活性氧（ROS）增加平行，而吲哚-3-丙酸介导的HDAC6抑制降低NOX2，降低氧化应激并提高活力。p300提供了线粒体调节的补充性乙酰化切入点。在出生后心脏，它支持编码线粒体蛋白的核基因表达，显性负性p300损害线粒体基因表达，降低ATP并导致严重心肌病。因此，乙酰化塑造线粒体能量学和抗氧化防御，而NOX衍生的ROS直接与上述SIRT6和HDAC6通路相关。KMT和去甲基化酶在血管病变和心肌损伤期间调节氧化还原通路。在AS中，H3K4甲基转移酶SET7在动脉粥样硬化组织和促炎巨噬细胞中上调，并促进NOX基因表达。在ApoE−/−小鼠的动脉粥样硬化主动脉中，H3K4me1和SET7增加，(R)-PFI-2降低主动脉NOX1/2/4和NOX亚基p22phox mRNA和蛋白水平，减少3-硝基酪氨酸和4-羟基壬烯醛（4-HNE）加合物形成，并减弱NLRP3/Casp1诱导和下游炎症小体激活。在ApoE−/−小鼠中，KDM1A抑制同样降低主动脉NOX1/2/4和p22phox表达并减少4-HNE加合物。植物同源域指蛋白8（PHF8）在受损心肌中显示相反方向。PHF8以HDM依赖性方式增加叉头框A2（FOXA2）表达，并在FOXA2启动子处减少抑制性组蛋白标记；PHF8在左前降支冠状动脉结扎模型和氧糖剥夺/复氧心肌细胞中的过表达减少ROS，恢复SOD和过氧化氢酶活性，并限制凋亡。在AS中，甲基化程序可加强NOX相关的氧化应激，而PHF8–FOXA2信号在心肌损伤模型中支持抗氧化防御。在缺血心肌中，蛋白质赖氨酸巴豆酰化主要诱导在线粒体和肌节蛋白上。在小鼠缺血再灌注（I/R）模型中，丁酸钠改善左心室（LV）功能并减少纤维化和凋亡。IDH3A在Lys199位点的位点特异性赖氨酸巴豆酰化抑制BCL2/腺病毒E1B 19 kDa相互作用蛋白3依赖性线粒体自噬和凋亡，而原肌球蛋白1在Lys28/29位点的巴豆酰化改善细胞骨架组织并限制心肌细胞凋亡。乳酸驱动的Kla将糖酵解重塑与心血管背景下的氧化还原连接染色质调控联系起来。在缺氧心肌细胞中，增强的糖酵解和乳酸积累增加Kla，激活Wnt/β-catenin信号传导，并促进伴有ROS积累、铁超载和脂质过氧化的铁死亡。在MI/R中，心肌细胞组蛋白H3乳酸化与有氧糖酵解的保存和心肌细胞死亡的减少有关。在缺氧肺动脉高压模型中，mROS驱动的糖酵解重塑增加HIF-1α靶启动子的H3K18la，并维持肺动脉平滑肌细胞的增殖程序。乙酰化和甲基化连接的染色质程序，连同代谢物衍生的赖氨酸酰化途径（如线粒体蛋白和收缩蛋白上的巴豆酰化和Kla），有助于调节CVD中的氧化应激和线粒体功能。在此背景下，组蛋白调节酶和代谢物衍生的酰化途径将氧化还原失衡与线粒体和转录重塑联系起来。
3.3 纤维化和ECM重塑
心脏纤维化涉及ECM蛋白的过度积累，特别是胶原蛋白I和III，它们硬化心室壁，降低顺应性，损害电传导，从而促进HF进展。心脏成纤维细胞是心肌中ECM的主要来源。响应压力过载、代谢应激或缺血性损伤，心脏成纤维细胞被激活并分化为增殖性、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）阳性的肌成纤维细胞，分泌大量胶原蛋白和其他基质成分，驱动间质纤维化。组蛋白乙酰化是心脏成纤维细胞活化和ECM沉积的核心调节因子。在成纤维细胞中，转化生长因子-β（TGF-β）通过招募HAT p300至SMAD2/3复合物在胶原蛋白I型α2链（COL1A2）启动子处，增强局部组蛋白H4乙酰化并促进COL1A2转录。在Angiotensin II（Ang II）驱动的HTN模型中，促纤维化线索增加高血压心肌中p300依赖性组蛋白H3K9乙酰化，促进肌成纤维细胞分化并增加胶原产生。p300抑制剂（包括L002和C646）减少组蛋白H3K9乙酰化，限制肌成纤维细胞积累，并减轻这些情况下的间质或血管周围纤维化。姜黄素抑制培养的心肌细胞核内乙酰化和GATA4乙酰化，并在体内减少血管周围纤维化，而GO-Y030抑制组蛋白H3K9乙酰化并抑制压力过载后的血管周围和LV纤维化。这些研究确定p300依赖性组蛋白乙酰化是驱动促纤维化转录和ECM重塑的关键表观遗传轴。I类和IIa类HDAC在心脏成纤维细胞和衰竭心脏中加强促纤维化基因程序。在压力过载、HTN和MI模型中，药理学HDAC抑制减少胶原积累和纤维化重塑并改善舒张或收缩功能。重要的是，在MI后HF模型中，选择性I类抑制通过mocetinostat也抑制CD90+心脏成纤维细胞的活化。组蛋白甲基化是受损心脏中纤维化基因表达的重要调节因子。在Ang II驱动的病理性肥大模型中，H3K4甲基转移酶SET1被招募到ECs的内皮素-1启动子，增加H3K4三甲基化并转录内皮素-1。内皮SET1耗竭减弱Ang II诱导的心脏纤维化。在压力超负荷模型中，心肌细胞KDM3A减少TIMP1启动子处的抑制性H3K9me2；KDM3A缺失抑制TIMP1和其他ECM相关基因并减少基质积累。在心房颤动中，H3K27甲基转移酶EZH2在心房组织和成纤维细胞中上调，并通过Ang II–TGF-β–Smad信号通路促进成纤维细胞分化和ECM产生。EZH2的基因敲除和药理学抑制均降低α-SMA和胶原表达，从而减轻心房纤维化。SET1介导的H3K4三甲基化、KDM3A调节的H3K9me2和EZH2相关的H3K27甲基化汇聚于内皮、心室和心房环境中的致纤维化转录控制。除乙酰化和甲基化外，其他PTM也与CVD中的心脏重塑和纤维化相关程序有关。在db/db小鼠早期单侧肾切除术后，心脏核提取物显示组蛋白H3乙酰化、H3K4me2和H3S10ph增加，伴随重塑转录本上调。在此模型中，H3S10ph伴随糖尿病心脏结构重塑期间的赖氨酸乙酰化和甲基化。MI后，乳酸积累激活TGF-β/SMAD2信号传导并增加蜗牛家族转录抑制因子1（SNAI1）的乳酸化，加强促纤维化内皮-间充质转化（EndMT）程序并加重MI后心脏纤维化。同时，PAD4在梗死心肌中上调并有助于梗死后纤维化重塑；在小鼠MI中，PAD4缺乏减少促纤维化基因表达和胶原沉积并改善心室功能。在压力超负荷和衰老模型中，PAD4依赖性NETosis与心脏纤维化重塑有关。短链烯酰辅酶A水合酶1（ECHS1）将线粒体代谢与成纤维细胞染色质重塑联系起来。在此背景下，ECHS1+/−小鼠的原代心脏成纤维细胞显示p300核易位增强和p300依赖性H3K9乙酰化增加，且ECHS1+/−心脏相对于野生型对照发展出弥漫性间质纤维化，伴有α-SMA、胶原蛋白I和III表达增加。PTM连接通路调节驱动心脏成纤维细胞和体内相关模型中致纤维化活化和ECM产生的转录程序。最有力的证据涉及乙酰化和甲基化依赖性控制，特别是p300驱动的组蛋白乙酰化和H3K4、H3K9和H3K27甲基化途径。乳酸化、磷酸化和瓜氨酸化也
