为什么铁螯合剂在杀死疟疾寄生虫方面的效果不如青蒿素？

摘要

背景

青蒿素抗性威胁到了目前的青蒿素联合疗法（ACT），因此需要开发新的ACT。青蒿素通过血红素/铁的激活产生自由基来杀死疟疾寄生虫，而铁螯合剂则干扰铁的利用。将这两种机制结合使用可能会形成更有效的抗疟疾疗法。已知铁螯合剂的抗疟疾效果明显弱于青蒿素，但其具体机制尚不清楚。因此，阐明这一原因是揭示青蒿素抗疟机制和发展增强ACT策略的关键。

方法

我们评估了青蒿素衍生物（双氢青蒿素，DHA；青蒿醚，ATM）和铁螯合剂去铁胺（DFO）对体外/体内寄生虫感染率和形态的影响。使用单细胞RNA测序比较了恶性疟原虫 3D7在治疗后3小时、9小时和24小时对DHA/DFO的敏感性，并分析了差异基因表达和受影响的功能。透射电子显微镜（TEM）用于观察青蒿素对寄生虫的影响。

结果

尽管恶性疟原虫 3D7的所有发育阶段都对24小时的DHA处理表现出敏感性，但在感染后12至30小时（hpi），9小时DFO处理后的寄生虫数量下降速度比9小时DHA处理更快。值得注意的是，DHA在处理后3小时（hpt）上调了与铁利用相关的基因，而DFO则没有。DHA和DFO对基因表达产生了不同的影响，特别是在感染后12至30小时的寄生虫中，DHA诱导了与核糖体生物发生和蛋白质翻译途径相关的基因表达。在功能检测中，DFO在体外减少了恶性疟原虫的感染，但在体内未能抑制约氏疟原虫的增殖；ATM与DFO的联合使用的效果不如ATM单独使用。TEM观察显示，ATM定位于寄生虫的消化泡中并破坏了血红素的聚集。

结论

青蒿素及其衍生物具有比铁螯合剂更强的抗疟活性，这可能源于它们能够积累在寄生虫的消化泡中，与血红素和铁更有效地相互作用，从而破坏血红素/铁的稳态和利用。

图形摘要

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