住院精神分裂症患者氯氮平血药浓度不能预测再住院风险：一项自然主义回顾性研究

背景：尽管推荐在氯氮平（clozapine, CLO）剂量滴定中开展治疗药物监测（therapeutic drug monitoring, TDM），但目前尚无广泛接受的国际指南支持在长期门诊CLO维持治疗中常规开展TDM，且许多临床医生获取TDM资源有限。本研究旨在探讨仅在住院期间测得的CLO及其主要代谢产物去甲氯氮平（norclozapine, NCLO）浓度，是否能够预测患者出院后精神科再住院风险，同时排除长期随访中混杂因素的潜在影响。 方法：研究共纳入141例精神病住院患者的血样（女性71例，男性70例，年龄18～74岁），采用高效液相色谱-紫外检测法测定血清CLO及NCLO浓度，并追踪出院后360天内的再住院情况。 结果：在随访的第90、180及360天，CLO及NCLO浓度与精神科再住院率均无相关性。然而，仅接受CLO单一药物治疗的患者，在第180天及360天的再住院率显著低于接受CLO联合其他精神药物的患者（p < 0.001）。既往住院次数较多者再住院风险更高（比值比 OR = 1.15，p = 0.002），联合使用其他精神药物亦显著增加再住院风险（OR = 1.51，p = 0.010）。 结论：本自然主义回顾性研究显示，住院期间建立的稳态CLO及NCLO基线血药浓度与精神科再住院风险无关联，但CLO联合其他精神药物治疗以及既往住院次数多与再住院风险增加相关。临床试验注册号：不适用。

本研究发表于《Pharmacological Reports》，针对难治性精神分裂症患者在维持治疗阶段的再住院风险因素展开探讨。当前，氯氮平（CLO）被公认为治疗耐药精神分裂症（treatment-resistant schizophrenia, TRS）的金标准药物，其疗效与剂量及血药浓度密切相关，且因个体代谢差异巨大，治疗药物监测（TDM）被广泛用于个性化剂量调整。然而，在长期门诊维持治疗中，国际指南尚未统一推荐常规开展TDM，加之部分患者依从性差、合并用药复杂、生活方式变化等因素，使得真实世界中CLO的血药浓度波动难以控制，进而可能影响临床结局。本研究正是基于这一现实困境，旨在评估住院期间单次TDM测得的CLO及去甲氯氮平（NCLO）浓度是否能预测出院后的再住院风险，从而为优化维持期管理策略提供依据。

研究样本来自波兰华沙独立区域综合公共精神卫生医疗机构2016年至2022年间收治的141例高加索人种慢性精神障碍住院患者，均符合ICD-10诊断标准，主要为精神分裂症（F20）。所有患者均处于稳定CLO治疗阶段，并由TDM指导剂量调整。血样采集于稳态下的谷浓度（末次给药后10–14小时），检测采用高效液相色谱-紫外检测法。随访数据来源于院内电子病历，追踪至出院后360天，记录精神科再住院事件。统计方法采用Fisher精确检验及广义线性模型（logit链接函数）分析再住院风险因素。

研究结果

患者特征：样本包含71例女性与70例男性，年龄18–74岁，大多数诊断为精神分裂症，少数合并情感性或急性精神病性障碍。中位每日CLO剂量为400 mg，CLO血药浓度在治疗窗（350–600 ng/mL）内者占42%，NCLO在治疗窗（100–600 ng/mL）内者占83%。

血药浓度与再住院关系：无论CLO或NCLO是否处于治疗窗，各组的再住院率无显著差异（p > 0.05）。

联合用药的影响：单用CLO的患者在180天及360天时的再住院率显著低于联合用药组（p < 0.001）。

多因素分析：多变量模型显示，既往住院次数每增加一次，再住院风险上升15%（OR = 1.15，p = 0.002）；每多使用一种其他精神药物，再住院风险上升51%（OR = 1.51，p = 0.010）。性别、年龄、吸烟状态、CLO水平及CLO/NCLO比值（CNR）均未显著影响再住院风险。

讨论与结论

本研究未发现住院期间的CLO或NCLO稳态浓度可预测出院后再住院，这可能与患者出院后依从性下降、生活方式改变及未持续监测血药浓度有关。已有研究指出，非依从性可能是导致血药浓度变化并最终引发复发的关键因素，而维持期缺乏连续TDM则难以及时发现并干预。此外，联合用药虽可能反映更复杂的疾病进程，但并未降低再住院风险，反而与更高的再住院率相关。既往住院次数作为疾病严重程度的指标，是再住院风险的强预测因子。

综上，研究人员认为住院期间的CLO血药浓度不足以作为出院后再住院的独立预测指标，建议在门诊维持期引入常规TDM，以便动态监测血药浓度变化、识别依从性问题并优化个体化治疗。这一发现为制定长期CLO治疗的国际共识指南提供了实证依据，也为改善耐药精神分裂症患者的长期预后指明了方向。