癌症仍是全球主要的健康挑战。天然化合物，如姜黄素、白藜芦醇、染料木黄酮、百里醌和紫杉醇，通过调节包括磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）、核因子κB（NF-κB）和p53在内的信号通路，显示出化学预防活性。这些药物还能促进细胞凋亡、自噬和DNA修复。然而，其临床应用受到溶解度差、不稳定性和生物利用度低的限制。纳米技术通过提高稳定性、增强药代动力学和实现靶向递送提供了解决方案。脂质体、聚合物纳米粒、树状大分子和白蛋白结合系统可放大天然化合物的抗癌作用。临床前研究证实了疗效的提高，而早期临床试验既揭示了希望也指出了障碍。关键的转化挑战包括免疫清除、大规模重现性和监管批准。本综述重点阐述了纳米技术与天然化合物在癌症化学预防中的协同作用，并概述了未来研究的机遇。
引言
引言部分概述了全球癌症负担，指出癌症是仅次于心脏病的第二大死亡和疾病原因。历史记录可追溯约3000年，其发病率自20世纪以来持续上升。癌症被定义为导致肿瘤形成和转移的、失控的细胞增殖。美国国立癌症研究所指出，肺癌是导致18.4%癌症相关死亡的主要原因。全球癌症负担预计在未来几十年将大幅上升，到2040年，预计每年新发癌症病例接近3000万，癌症相关死亡超过1500万。传统疗法如化疗、放疗和手术虽然核心，但常伴有显著毒性、高成本，且在晚期疾病中疗效有限。这些挑战凸显了对能够在恶性转化之前降低癌症发病率的预防策略的迫切需求。癌症化学预防是指使用天然或合成药物来抑制、延迟或逆转癌变的过程。包括姜黄素、表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）、木犀草素、染料木黄酮、白藜芦醇、槲皮素、莱菔硫烷和百里醌在内的多种天然化合物，已被证明能够调节与炎症、氧化应激、细胞凋亡和细胞增殖相关的分子通路。然而，许多天然产物的临床转化因其水溶性差、快速代谢、短系统半衰期和有限的靶点结合而受到限制。纳米技术通过提高溶解性、增强稳定性、延长循环时间和实现更可控的组织分布，为应对这些挑战提供了一系列策略。纳米载体为基础的制剂已证明在临床前模型中可改善药代动力学、生物利用度和组织靶向性。重要的是，此类纳米递送系统提供了在长期预防性使用兼容剂量下，持续调节通路的潜力。本综述旨在整合致癌作用的关键机制、化学预防通路和纳米递送策略，概述天然化合物和先进纳米制剂如何增强癌症化学预防的转化潜力。
材料与方法
该部分描述了为研究天然产物及其与纳米技术结合用于癌症化学预防而进行的结构化文献检索。检索了2010年1月至2025年8月期间发表的同行评审英文文章，来源包括PubMed、Scopus、Web of Science、ScienceDirect和Google Scholar。搜索词包括自然产物、化学预防、纳米技术、分子机制、DNA损伤、信号通路和癌症的组合，并在适当时使用布尔运算符。考虑了报告机制见解、纳米制剂策略或癌症预防/治疗转化相关性的原创研究文章。筛选后，保留了74篇文章进行定性综合分析。数据提取内容包括化合物来源、化学类别、分子机制、癌症类型、递送策略和转化背景。所选的文献提供了纳米增强型天然产物在癌症化学预防中的PRISMA概览，但未应用正式的系统评价或定量荟萃分析。方法学局限性包括对临床前证据的依赖、实验设计的异质性和潜在的发表偏倚。
癌症发展机制
癌症发展涉及破坏控制细胞生长、分化和细胞凋亡的正常调节机制的遗传、表观遗传和环境因素。肿瘤抑制蛋白p53是维持基因组稳定性的关键蛋白。p53的失活及与MDM2或MDMX蛋白的相互作用，有助于异常细胞的存活和增殖，从而促进肿瘤进展。PI3K/AKT/mTOR信号通路是癌症中常被激活的促存活通路。该通路可增加MDM2蛋白表达，进一步抑制p53并加速肿瘤进展。肿瘤抑制因子PTEN通过去磷酸化磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3 ）负向调节此通路，从而减少AKT活化并恢复凋亡信号。癌基因如Myc、E2F和Raf驱动细胞周期进程和肿瘤发生，而JAK/STAT信号通路调节与增殖、分化和免疫逃逸相关的基因。这些通路形成了一个相互关联的调节网络，其失调是早期恶性转化的标志。图2展示了从正常细胞到癌细胞的肿瘤发生的一般机制，突出了癌基因和肿瘤抑制基因在癌症进展中的作用。
天然产物可调节这些通路。例如，姜黄素可激活p53、Bax和caspase-3，同时抑制NF-κB和环氧化酶-2（COX-2）。白藜芦醇靶向PI3K/AKT和p53通路以抑制肿瘤生长。百里醌通过端粒缩短和氧化应激诱导DNA损伤和细胞凋亡，而EGCG抑制PI3K/AKT/mTOR通路以减少肿瘤细胞的存活和增殖。木犀草素靶向JAK/STAT通路以抑制癌细胞生长和免疫逃逸。染料木黄酮调节肿瘤抑制基因表达并抑制血管生成。槲皮素通过激活caspase-3和抑制NF-κB诱导细胞凋亡。莱菔硫烷增强解毒酶表达并抑制组蛋白去乙酰化酶。紫杉醇稳定微管，导致细胞周期停滞和细胞凋亡。大多数机制反映了化学预防作用，包括增强DNA修复、减少氧化应激和恢复肿瘤抑制信号。然而，这些天然产物的临床应用受到溶解性差、生物利用度低和快速代谢的限制。基于纳米技术的递送系统解决了这些问题。例如，姜黄素负载的聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯（PCL-PEG-PCL）纳米粒改善了体内药代动力学和抗癌活性。介孔二氧化硅纳米粒中的紫杉醇增强了肿瘤靶向性和细胞毒性。木犀草素纳米混悬液增加了选择性，而银纳米粒笼封的白花丹素提高了疗效。脂质体系统增强了疏水性药物的肿瘤特异性递送。纳米技术与天然产物的整合通过改善药代动力学、增强组织特异性积累和实现生物活性化合物在细胞内持续可用性，解决了其机制局限性。纳米增强提供了将纳米技术与天然化合物整合以实现更有效和生物学相关化学预防结果的机制依据。
癌症化学预防
癌症化学预防涉及使用膳食成分和天然药物来抑制正常细胞向恶性细胞的转化。草本植物、香料和植物产品长期以来被用于疾病预防。化学预防剂可分为阻断剂和抑制剂两类。阻断剂阻止致癌物与DNA、蛋白质或RNA结合。抑制剂则抑制已启动细胞向恶性形式的进展。图3描绘了天然药物如何干预癌变过程，阻断启动、促进和进展阶段，以预防或逆转肿瘤发展。姜黄素是一种源自姜黄的植物多酚，可调节NF-κB、COX-2和PI3K/AKT通路，减少炎症、氧化应激和肿瘤生长。白藜芦醇可激活p53和Sirtuin 1（SIRT1），诱导细胞凋亡并抑制肿瘤进展。EGCG抑制PI3K/AKT/mTOR通路，降低癌细胞存活率。木犀草素靶向JAK/STAT通路，抑制癌细胞生长和免疫逃逸。染料木黄酮调节肿瘤抑制基因并抑制血管生成。槲皮素通过激活caspase-3和抑制NF-κB诱导细胞凋亡。莱菔硫烷增强解毒酶并抑制组蛋白去乙酰化酶。百里醌通过端粒缩短和氧化应激诱导DNA损伤和细胞凋亡。紫杉醇稳定微管，导致细胞周期停滞和细胞凋亡。这些机制代表了化学预防作用，包括增强DNA修复、减少炎症和恢复肿瘤抑制信号，而非诱导高剂量细胞毒性。有效的化学预防剂应满足低毒性和低剂量下有效等标准。然而，许多天然化学预防剂面临生物利用度差、快速代谢和缺乏特异性等限制。纳米技术为此提供了解决方案。纳米材料、脂质体、聚合物纳米粒和白蛋白结合载体可改善递送、稳定性、溶解度和肿瘤特异性靶向。纳米技术与天然产物的整合代表了一种癌症预防策略，可能导致更安全、更有效的干预措施。纳米递送与化学预防尤其相关，因为它可增强早期病变部位的局部组织暴露，改善低剂量下的细胞内摄取，并实现NF-κB、PI3K/AKT/mTOR和p53等预防通路的持续调节。
化学预防和天然产物：各种癌症中的信号通路
癌基因和肿瘤抑制因子的发现改变了人们对癌症生物学的理解。细胞内信号通路的失调是癌症的标志，驱动不受控制的增殖、凋亡抵抗、血管生成和转移。图4说明了包括姜黄素、EGCG、木犀草素、染料木黄酮、白藜芦醇、紫杉醇、槲皮素、莱菔硫烷和百里醌在内的天然化合物对PI3K/AKT/mTOR、Ras/丝裂原活化蛋白激酶（Ras/MAPK）、Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）、JAK/STAT、NF-κB、Hedgehog、Hippo和癌症干细胞相关信号等主要癌症相关信号通路的抑制作用。PI3K/AKT/mTOR通路在乳腺癌、前列腺癌和甲状腺癌中经常发生改变，调节细胞生长、增殖和存活。姜黄素和白藜芦醇可抑制此通路，提供化学预防益处。Ras/MAPK通路是黑色素瘤、结直肠癌和甲状腺癌中细胞增殖和分化的关键通路。染料木黄酮可抑制此通路。Wnt/β-catenin通路对细胞增殖和干细胞维持至关重要，常在结肠癌、肝癌和乳腺癌中失调。莱菔硫烷和槲皮素可抑制此通路。JAK/STAT通路参与细胞生长、存活和免疫应答，常在白血病、乳腺癌和头颈癌中失调。姜黄素和染料木黄酮可抑制此通路。NF-κB通路调节炎症、免疫应答和细胞存活，其激活促进肿瘤增殖、血管生成和对凋亡的抵抗。Hedgehog通路对胚胎发育和干细胞维持至关重要，在乳腺癌、胃癌和胰腺癌中失调。莱菔硫烷可抑制此通路。Hippo通路调节器官大小、增殖和细胞凋亡，常在乳腺癌、结直肠癌和肝癌中发生改变。姜黄素和白藜芦醇可调节此通路。癌症干细胞是急性髓系白血病、乳腺癌、结肠癌和肝癌中驱动肿瘤生长、复发和治疗抵抗的关键。关键的癌症干细胞通路包括Notch、Wnt和PI3K/AKT。姜黄素和白藜芦醇通过调节这些通路靶向癌症干细胞。纳米制剂通过改善癌症干细胞靶向递送和维持干细胞样肿瘤微环境中的细胞内浓度，进一步增强了这些效果。EGCG在PI3K/AKT、上皮-间质转化（EMT）抑制和炎症信号传导中表现出多靶点效应，支持其作为化学预防支架的作用。莱菔硫烷通过DNA甲基转移酶调节在表观遗传水平调节核因子E2相关因子2（Nrf2），加强了其解毒和抗氧化理论基础。包括姜黄素、白藜芦醇、EGCG和人参皂苷在内的草药抗癌产品显示出细胞凋亡、自噬、铁死亡和通路调节等趋同机制。天然化合物通过信号传导、表观遗传学和细胞死亡程序的多层次调节效应发挥作用。这种多靶点行为与纳米增强的化学预防相一致，其中改进的递送增强了对这些相互关联通路的协调调节。
天然化合物与DNA损伤在各种癌症中的关系
癌症的特征是由持续的DNA损伤和受损的修复机制驱动的基因组不稳定性。DNA损伤反应（DDR）通过检测和修复由氧化应激、辐射或致癌物引起的损伤来保持基因组完整性。天然化合物通过增强正常细胞的DNA修复或诱导癌细胞的致死性损伤来调节DDR通路，为化学预防提供了治疗潜力。化学预防剂通常在低剂量、非细胞毒性水平下通过减少氧化应激和增强修复保真度发挥作用，而治疗剂则诱导高水平的DNA损伤以触发细胞凋亡。表I总结了天然化合物的主要类别、其代表性分子、作用机制及其靶向的癌症类型。天然化合物通过多种机制调节DNA损伤和修复，包括诱导细胞凋亡、调节氧化应激、端粒缩短和免疫激活。它们在选择性增强正常细胞DNA修复的同时诱导癌细胞致死性损伤的能力，使其成为强大的化学预防剂。纳米递送通过改善药代动力学、增强组织特异性积累和维持DNA调节性植物化学物质在预防剂量下的细胞内可用性，加强了这种双重作用。多酚以其抗氧化和抗癌特性而闻名。姜黄素通过促进细胞凋亡和抑制NF-κB选择性靶向癌细胞，同时增强DNA修复。白藜芦醇诱导DNA损伤并调节p53以在前列腺癌、结直肠癌和乳腺癌中触发细胞凋亡，低剂量可促进非致突变性DNA修复。EGCG增强DNA修复，减少氧化应激，并在乳腺癌、前列腺癌和肺癌中诱导细胞凋亡。多酚在保护正常细胞和使恶性细胞敏感化方面表现出双重作用。类黄酮通过DNA损伤调节提供抗癌和抗氧化益处。木犀草素诱导细胞凋亡，将细胞阻滞在G2 /M期，并抑制致癌信号，在乳腺癌、结直肠癌和肝癌中显示出疗效。染料木黄酮引起DNA损伤，促进细胞凋亡，并抑制乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌中的血管生成。槲皮素增强DNA修复并在肺癌、结直肠癌和肝癌中诱导细胞凋亡。来自苦参的三叶豆苷具有抗炎作用，促进细胞凋亡，并在卵巢癌、肺癌、口腔癌和白血病细胞中引起DNA损伤。萜类化合物通过多种机制触发细胞死亡。紫杉醇稳定微管，诱导细胞凋亡，并在乳腺癌、卵巢癌和肺癌中引起DNA损伤。百里醌通过氧化应激和端粒缩短诱导DNA损伤。纳米递送增强了类黄酮和萜类化合物的稳定性和细胞内滞留，提高了其在预防剂量下的DNA调节能力。生物碱，如从喜树中提取的喜树碱及其类似物拓扑替康和伊立替康，是拓扑异构酶I抑制剂，可导致DNA单链断裂，积累在S期，并诱导细胞凋亡，用于治疗卵巢癌、小细胞肺癌和结直肠癌。异硫氰酸酯，如莱菔硫烷，通过诱导活性氧（ROS）和抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）引起DNA损伤，在乳腺癌、前列腺癌和肺癌中显示出化学预防潜力。醌类，如从紫草中提取的紫草素，通过产生活性氧引起DNA损伤，导致细胞周期停滞和细胞凋亡，在乳腺癌、肝癌和白血病中有效。皂苷，如从人参中提取的人参皂苷，通过产生活性氧和调节凋亡通路诱导DNA损伤，在肺癌、肝癌和结直肠癌中显示出抗癌活性。维生素，如维生素C和维生素E，通过清除自由基和减少氧化应激来保护DNA免受损伤。它们还可以增强DNA修复机制，在乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌中提供化学预防益处。纳米递送通过提高这些化合物的稳定性和生物利用度，增强了它们在低剂量下的DNA保护作用。天然产物通过靶向表观遗传调节因子和干细胞信号传导，可能抑制癌症干细胞驱动的肿瘤进展。基于纳米技术的制剂通过改善癌症干细胞靶向递送和维持干细胞样肿瘤微环境中的细胞内浓度，进一步增强了这些效果。
打赏
