摘要：动脉粥样硬化斑块的破裂或侵蚀是大多数急性冠状动脉和脑血管事件的根本原因。目前的风险分层主要依赖于管腔狭窄程度，但这并不能很好地预测血栓形成的风险，因为许多事件是由仅有轻度至中度狭窄的生物学上易感的斑块引起的。分子成像技术能够无创地评估导致斑块不稳定的生物过程。通过对2000年至2024年间发表的实验和临床研究进行结构化的叙述性回顾，使用了PubMed和Ovid Embase数据库。与动脉粥样硬化、易感斑块、分子成像、炎症、微钙化、基质重塑、血管生成以及颈动脉或冠状动脉疾病相关的搜索共发现了2,627条记录，经过筛选后有38项研究被纳入分析。在炎症和微钙化的成像方面，正电子发射断层扫描（PET）显示出最高的临床成熟度。炎症通过18F-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）进行评估，这反映了巨噬细胞的代谢活性，而活跃的微钙化则通过18F-氟化钠（18F-NaF）检测到，后者能与早期钙化沉积物中的羟基磷灰石结合。纤维帽退化和血管生成的成像在临床应用上尚不成熟，人类验证也有限，包括针对基质金属蛋白酶的单光子发射计算机断层扫描（SPECT）和针对整合素的磁共振成像（MRI）方法。由于技术复杂性、成本以及基于结果的验证数据稀缺，这些技术的转化应用受到限制。分子成像提供了超出单纯狭窄程度的、基于生物学的斑块脆弱性评估。目前，炎症和微钙化的成像在风险分层方面显示出最大的潜力，但在常规临床使用之前，还需要进一步的验证和多模态整合。
引言：心血管疾病（CVD）仍然是全球主要的死亡原因，其中动脉粥样硬化是大多数急性缺血性冠状动脉和脑血管事件的基础。这些事件通常由斑块破裂或内皮侵蚀引发的血栓形成所导致。因此，准确预测斑块不稳定风险对于预防血栓事件至关重要。目前对动脉粥样硬化的风险分层主要依赖于基于成像的管腔狭窄程度评估[1]。这一指标是决定手术和介入治疗适应性的基础。多普勒超声和计算机断层扫描血管造影等成像技术被广泛用于量化血管狭窄[2]。尽管这些方法提供了高分辨率的结构信息，但它们对斑块的生物活性和组成的了解有限。这些局限性在临床上非常重要，因为仅凭狭窄程度无法可靠地预测血栓风险：大多数急性冠状动脉和颈动脉缺血事件是由导致<50%和<70%管腔阻塞的病变引起的[3]。这主要是因为血栓风险受到超出狭窄范围的复杂生物过程的影响，包括炎症、结构不稳定性和不良重塑。因此，分子成像作为辅助手段在动脉粥样硬化的评估中持续受到关注。与传统解剖成像不同，分子成像能够可视化并量化斑块内的生物活性过程，这些过程导致斑块不稳定和脆弱性。通过表征斑块生物学特性而不仅仅是管腔狭窄程度，分子成像有可能提高高风险病变的识别率，并改进对未来血栓事件的预测。然而，单独成像个别斑块特征在预测临床事件方面的表现并不总是优于整体动脉粥样硬化疾病负担的测量方法。这表明，分子成像的临床效用在于结合多种互补技术的多模态方法，以捕捉动脉树中的不同生物途径并实现疾病活动的纵向评估[4]。通过整合多个血管区域和生物过程的信息，这些方法更准确地反映了动脉粥样硬化的系统性特征。这与“易感患者”框架一致，该框架认为血栓风险是由系统性和全疾病范围的过程驱动的，而不仅仅是单个斑块。尽管取得了这些进展，分子成像在动脉粥样硬化风险分层中的临床作用仍不完全明确，不同成像技术和生物靶点之间的证据存在异质性，并且常规实施存在重大障碍。
方法：本研究旨在综合关于针对炎症、微钙化、纤维帽退化和血管生成的分子成像策略的实验和临床证据，重点关注颈动脉和冠状动脉粥样硬化斑块。选择的研究代表了关键的生物靶点、成像模式和临床相关的主题，强调方法学的严谨性、生物学验证和转化相关性。
搜索策略：搜索范围为2000年1月至2024年12月期间发表在PubMed和OVID Embase上的研究。搜索词围绕动脉粥样硬化、斑块脆弱性、分子成像模式以及与斑块不稳定性相关的关键生物过程进行构建。代表性术语包括“动脉粥样硬化”、“易感斑块”、“分子成像”、“正电子发射断层扫描（PET）”、“磁共振成像（MRI）”、“FDG PET”、“NaF PET”、“血管炎症”、“微钙化”、“基质金属蛋白酶”和“血管生成”，以及特定动脉的术语如“颈动脉”和“冠状动脉”动脉粥样硬化。
筛选：搜索共得到2627条记录。去除重复项后，由两位独立审稿人对1824篇论文的标题和摘要进行了与综述目标的相关性筛选。我们优先考虑那些详细描述了成像方法、生物靶点和临床或组织学验证的文章。通过手动审查参考文献列表和引用追踪，还确定了其他可能相关的文章。最终共有38项研究被纳入综合分析。
数据提取：对纳入的研究进行了关于成像模式、生物靶点、研究设计、研究人群（人类或临床前）、检查的血管区域以及与斑块脆弱性相关的关键发现的信息提取。鉴于本综述的叙述性设计，数据提取旨在支持定性综合，而不是定量汇总。我们优先考虑相关文本，以突出四个主要的生物学主题，而不是严格遵循纳入和排除标准来呈现整个文献的全面概述。通过专注于文献的定性解释和综合，我们的叙述性综述与定量方法不同，但相互补充。
结果：最终共有38项研究被纳入综合分析，涵盖了动脉粥样硬化斑块脆弱性的四个主要生物学决定因素：炎症、微钙化、纤维帽退化和血管生成。纳入的研究范围从临床前动物模型到人类成像和组织学验证研究，包括多种分子成像模式，如PET、SPECT和MRI。结果按这四个生物学目标进行主题性呈现，每个部分都讨论了潜在的病理生物学机制，随后介绍了可用的分子成像方法及其转化局限性。图1总结了斑块脆弱性的关键生物过程及其相应的分子成像方法。表1总结了纳入研究的特征。
图1：针对动脉粥样硬化斑块脆弱性的关键生物学决定因素的分子成像方法概述
表1：纳入研究的特点
炎症：动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，由内皮损伤引发，导致低密度脂蛋白在内膜下积聚和氧化。氧化的LDL促进巨噬细胞在动脉内膜中的募集和泡沫细胞的形成，从而启动一个自我持续的炎症级联反应，推动脂肪条纹的形成[5]。从脂肪条纹发展到易感动脉粥样硬化斑块的过程是由斑块内促炎和修复免疫过程之间的不平衡驱动的，巨噬细胞在这种平衡中起核心调节作用。斑块巨噬细胞存在于一个连续的表型谱系中，促炎亚型促进缺陷性吞噬作用、坏死核心的扩张和纤维帽的变薄，而修复性表型则支持基质的沉积和斑块的稳定[6]。因此，促炎信号的主导地位促进了未清除的凋亡巨噬细胞的积累和血栓形成性坏死核心的扩张，这是易感斑块的特征，也是急性动脉血栓事件的关键驱动因素。虽然巨噬细胞表型存在于炎症状态的谱系中，但巨噬细胞负担和活性的增加始终与斑块炎症的加剧相关。因此，巨噬细胞成为成像斑块炎症的理想生物靶点，进而可以评估斑块的脆弱性。18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（18F-FDG PET）已被用于间接评估血管炎症，其摄取量通过靶标与背景比值进行量化[7]。作为葡萄糖类似物，18F-FDG优先被代谢活跃的巨噬细胞通过GLUT转运蛋白摄取。因此，血管示踪剂的摄取反映了糖酵解活性，可作为炎症负担的代理指标。18F-FDG PET作为斑块炎症替代标志物的有效性得到了人类研究中的组织学相关性支持（r = 0.80, p < 0.001）和Masteling等人（r = 0.68, p < 0.01）的研究证实，FDG摄取与切除的颈动脉斑块中的CD68+巨噬细胞密度之间存在强正相关，直接证明了增加的示踪剂摄取反映了炎症细胞负担[8, 9]。混合PET/CT或PET/MR成像进一步实现了血管壁内炎症信号的解剖定位，有助于区分斑块和相邻组织[10]。实际上，18F-FDG PET主要应用于大血管动脉粥样硬化，特别是在颈动脉和主动脉中，而冠状动脉成像由于生理性心肌FDG摄取和空间分辨率的限制而技术上具有挑战性。除了18F-FDG之外，还开发了几种替代PET示踪剂以提高对炎症细胞亚型的特异性并克服与非特异性心肌摄取相关的限制。使用68Ga-DOTATATE的生长抑素受体成像针对激活巨噬细胞上表达的生长抑素受体亚型2，并显示出比FDG更好的信噪比，特别是在冠状动脉成像中[11]。靶向转运蛋白（TSPO）的示踪剂也被研究作为炎症细胞激活的标志物，包括巨噬细胞，反映了这些细胞内的线粒体活性。然而，它们的临床应用受到个体间结合亲和力变异性的限制[12]。最近，针对CXCR4的成像作为一种评估动脉粥样硬化斑块内白细胞募集和炎症细胞迁移的有希望的方法出现，提供了对炎症信号通路的补充见解[13]。这些方法可能比FDG具有更高的生物学特异性，尽管其临床作用仍在研究中。
对比增强磁共振成像也被用于评估动脉粥样硬化斑块内的巨噬细胞驱动的炎症。超小超顺磁性氧化铁（USPIO）颗粒作为巨噬细胞靶向的造影剂，在静脉注射后被吞噬[1]。细胞摄取后，USPIO如ferumoxytol会在局部产生磁场不均匀性，导致T2信号缩短，在T2加权MRI上出现局部低信号区域[1]。这些信号变化的程度和强度可以量化，作为斑块内巨噬细胞负担的替代标志物。人类成像研究表明，USPIO在易感动脉粥样硬化病变中的积聚更为显著。Lu等人报告称，在组织学定义的易感颈动脉斑块中，USPIO的积聚覆盖了75%的表面积，而在稳定病变中仅为7%，支持使用USPIO增强MRI作为斑块巨噬细胞负担的定量标志物[14]。此外，Tang等人证明，在高剂量他汀治疗三个月后，颈动脉斑块的USPIO摄取显著减少，突显了USPIO增强MRI在监测血管炎症治疗调节方面的潜力[15]。迄今为止，USPIO增强MRI主要在颈动脉中进行评估。与18F-FDG PET相比，它提供了更高的空间分辨率，并避免了基于FDG的冠状动脉成像中的生理性心肌FDG摄取污染问题。然而，USPIO增强MRI的临床应用仍受到批准造影剂供应有限、成像协议延迟以及信号解读技术挑战的限制。重要的是，这些成像方式能够捕捉到斑块炎症的不同但互补的方面。¹⁸F-FDG PET可以反映代谢活跃的巨噬细胞中的糖酵解活动，USPIO增强MRI可以提供关于巨噬细胞吞噬负担的信息，而像⁶⁸Ga-DOTATATE、TSPO靶向剂和基于CXCR4的成像技术则能进一步洞察巨噬细胞的激活和白细胞的招募情况。这些方法结合起来可能有助于更精确地描述斑块炎症的生物学特征，并支持更精细的风险分层。尽管多模态成像是概念上很有吸引力的，但目前尚缺乏证据表明结合多种成像方式能比单一示踪剂成像更好地提高预测能力，因此需要进一步的研究来明确其临床效用。
微钙化是动脉粥样硬化斑块稳定性的关键决定因素，其生物学和机械学意义取决于其形态。早期微钙化出现在炎症斑块中，其特征是小的、分散的沉积物，这些沉积物会在纤维帽内集中机械应力，增加斑块的脆弱性[16]。相比之下，晚期微钙化形成较大、连贯的沉积物，能更均匀地分布应力，通常与斑块稳定相关[17]。越来越多地认为微钙化是斑块炎症的下游结果，来源于坏死核心内的凋亡巨噬细胞和基质囊泡[18]。这种机制联系表明，¹⁸F-NaF的摄取可能反映了¹⁸F-FDG PET所检测到的同一炎症级联反应的后期阶段[18]。
多层计算机断层扫描（MSCT）因钙沉积物的高放射密度而成为检测微钙化的有效方法[19]。在临床实践中，冠状动脉钙化（CAC）评分用于量化冠状动脉粥样硬化的总负担。虽然密集的微钙化可能指示单个斑块的稳定性，但较高的CAC评分反映了整体疾病负担和未来的心血管风险[17]。然而，CAC评分对早期微钙化的敏感性较低，对单个斑块脆弱性的洞察有限。相比之下，分子成像方法能够实现微钙化的体内评估。¹⁸F-氟化钠（¹⁸F-NaF）已成为检测早期微钙化的领先PET示踪剂。该示踪剂与新生钙化沉积物表面的羟基磷灰石结合，形成氟磷灰石并产生可检测的PET信号[20]。因此，示踪剂的摄取主要发生在羟基磷灰石仍可接触的微钙化区域，而在晚期钙化斑块中，由于羟基磷灰石被内化，示踪剂摄取减少[20]。在颈动脉粥样硬化的组织学验证研究中，发现局部¹⁸F-NaF摄取与显微镜下活跃的微钙化区域共定位，而密集钙化的区域则表现出较低的示踪剂摄取[17]。尽管¹⁸F-NaF PET已应用于冠状动脉粥样硬化，但对其摄取的直接组织学验证仍然有限。目前，冠状动脉的证据主要来自体内成像研究，这些研究表明心肌梗死后¹⁸F-NaF摄取增加的区域与病变斑块相关，这代表的是基于事件的验证而非直接的微钙化组织学确认[19]。除了识别病变斑块外，前瞻性研究还表明，升高的冠状动脉¹⁸F-NaF摄取能够独立预测未来的心肌梗死，其风险估计值超过了包括CAC评分在内的传统标志物[21]。这使得¹⁸F-NaF PET成为在临床事件发生前识别高风险个体的潜在工具。将PET与CT结合使用，可以准确定位示踪剂信号，并区分生物学上活跃的微钙化和已形成的、休眠的微钙化。尽管取得了这些进展，但由于成本、辐射暴露以及缺乏针对偶然发现的高风险斑块的管理算法，¹⁸F-NaF PET–CT的常规临床应用仍然受到限制。证明¹⁸F-NaF–引导的干预措施能改善预后将对其临床应用至关重要。
纤维帽在维持斑块稳定性方面起着关键作用，它将易形成血栓的坏死核心与动脉腔分隔开[22]。斑块的脆弱性受其结构完整性的影响，这种完整性由血管平滑肌细胞（VSMCs）产生的细胞外基质合成与蛋白水解酶（如基质金属蛋白酶MMPs）对基质的降解之间的平衡决定[22]。过度的基质降解会削弱纤维帽，增加其破裂或侵蚀的风险，从而导致血栓形成。重要的是，纤维帽的降解是斑块内炎症和蛋白水解活动的下游表现，这表明成像基质降解可能为炎症和钙化成像方法提供补充信息。虽然高分辨率MRI可以在体内评估纤维帽的厚度（主要在颈动脉粥样硬化中），但它提供的是结构信息而非分子信息，因此无法直接捕捉驱动帽层弱化的生物学过程[23]。为了解决这一限制，已经研究了针对基质金属蛋白酶（MMP）的单光子发射计算机断层扫描（SPECT）等分子成像方法，以评估与纤维帽降解相关的蛋白水解活性。MMP活性因此可作为动脉粥样硬化斑块内细胞外基质降解的替代标志物。在临床前研究中，对多种MMP亚型具有高亲和力的新型放射性配体在ApoE缺陷小鼠的血管损伤部位显示出局部示踪剂摄取增加[24]。最近，Hakimzadeh等人开发了一种专门针对MMP-2和MMP-9的放射性配体，这两种酶参与纤维帽内I型和IV型胶原及弹性纤维的降解[25]。然而，基质金属蛋白酶活性并不特指纤维帽的破裂，也可能反映更广泛的血管重塑和炎症过程，这限制了MMP靶向成像作为直接斑块破裂风险标志物的特异性。目前的方法主要能够检测蛋白水解活性，而无法准确量化纤维帽的降解程度。此外，相关证据仅限于动物模型，尚未在人类中进行验证。因此，虽然MMP靶向分子成像提供了与纤维帽弱化相关的生物学见解，但其临床应用在风险分层方面的效用目前仍有限。
除了成像基质降解外，基于MRI的造影剂的胶原靶向成像也成为评估纤维帽完整性的补充方法。使用胶原结合探针（包括基于CNA35的示踪剂和合成胶原结合肽）的临床前研究表明，在纤维结构保存良好的区域示踪剂有优先摄取，这表明其在区分稳定斑块和高风险斑块方面具有潜在效用[26]。然而，相关证据仍局限于临床前和早期转化研究，临床应用尚未确立。
血管生成是指在动脉粥样硬化斑块内部及其周围形成新生血管的过程，这一过程主要由缺氧驱动，因为斑块生长超过了动脉腔内氧气的扩散能力[27]。这些新生血管结构不成熟且高度通透，有利于炎症细胞的浸润和脂蛋白的沉积。它们的脆弱性还使斑块容易发生斑内出血，出血的红细胞会将膜来源的胆固醇和血红蛋白相关的铁释放到坏死核心，加速坏死核心的扩张并促进斑块不稳定[28]。通过这些机制，血管生成与炎症和坏死核心的进展形成了一个病理反馈循环，因为炎症信号和斑内出血进一步刺激了新生血管的形成，增强了斑块的脆弱性。动态对比增强MRI（DCE-MRI）能够评估斑块的新生血管形成。静脉注射钆基造影剂后，连续的T1加权成像可以估计体积转移常数（Ktrans）[28]。Ktrans反映了造影剂从血浆泄漏到血管外空间的情况，因此可作为斑块微血管通透性的替代标志物，而不是直接测量微血管密度。在人类研究中，DCE-MRI主要应用于颈动脉粥样硬化。Truijman等人发现，富含脂质的坏死核心区域的Ktrans值低于血管化程度较高的外层斑块区域，这与斑块边缘和外膜的新生血管密度增加一致[29]。组织学验证研究进一步表明，Ktrans与颈动脉内膜切除术标本中的CD31阳性微血管密度有中等程度的相关性（Pearson’s ρ = 0.59–0.72）[30]。因此，尽管Ktrans不能直接量化血管数量，但它提供了经过验证的斑块微血管通透性和血管生成活性的功能性成像生物标志物。除了功能评估外，MRI还可以使用靶向造影剂进行血管生成的分子成像。DCE-MRI通过增加的血管通透性来捕捉血管生成的功能后果，而整合素靶向成像则能更直接地可视化血管生成的分子驱动因素。血管生成生物标志物如αvβ3整合素在新生血管形成过程中上调，促进了新生血管向斑块的扩展[31]。在一项临床前研究中，Winter等人使用钆基整合素靶向造影剂在体内定位了αvβ3的表达，结果显示在血管生成部位T1信号强度增加，与组织学测量的新生血管密度高度一致[32]。此外，还开发了αvβ3整合素靶向PET示踪剂，能够敏感地检测血管生成活性。这些示踪剂（包括¹⁸F-flotegatide）与激活的内皮细胞和巨噬细胞等炎症细胞上的αvβ3整合素结合，从而在体内评估与血管生成和炎症相关的过程[33]。与基于MRI的技术相比，PET成像具有更高的灵敏度，并能定量评估示踪剂的摄取，有助于检测整个血管树中的低水平血管生成活性。早期的临床前研究表明，αvβ3靶向PET成像可以定位活跃的新生血管形成区域，尽管其临床应用仍有限，需要进一步验证。
尽管有这些有希望的发现，但针对血管生成的靶向MRI和PET方法的转化主要仍局限于临床前模型，这反映了与造影剂安全性、灵敏度和监管批准相关的持续挑战。如果这些障碍能够被克服，整合素靶向成像可能提供一种非侵入性的方法，在病理新生血管形成的最早阶段识别高风险个体。
讨论
整合分子成像方法有可能将动脉粥样硬化的评估从腔内狭窄扩展到对斑块脆弱性的生物学特征描述。在主要的斑块不稳定生物学决定因素中，现有成像技术的临床转化程度差异很大。炎症活性和微钙化是临床应用最先进的靶点，使用已建立的示踪剂（如¹⁸F-FDG、¹⁸F-NaF）的PET成像已在颈动脉和冠状动脉血管床的人类研究中得到验证。这两种示踪剂已超越组织学验证，证明了其临床效用：¹⁸F-FDG PET已被用作评估抗炎疗法的替代终点[34]，而前瞻性研究表明，升高的冠状动脉¹⁸F-NaF摄取与随后心肌梗死的风险增加相关[21]，其效果优于包括冠状动脉钙化评分在内的传统风险预测指标。相比之下，纤维帽降解和血管生成的成像仍处于临床转化的早期阶段。纤维帽降解成像，最常用的是通过基质金属蛋白酶靶向SPECT，目前仍局限于临床前动物模型，尚未在人类中进行充分验证。同样，血管生成的成像也缺乏临床应用。使用DCE-MRI的功能性评估仅在颈动脉粥样硬化中得到验证，而分子靶向方法（包括αvβ3整合素成像）的应用也有限，大多数分子方法仍局限于临床前模型，仅有早期的人类验证。因此，纤维帽降解和血管生成的成像距离常规临床应用还有很长的路要走，这反映了人类验证的局限性以及技术和监管方面的重大挑战。
除了成像基质降解外，基于MRI的造影剂的胶原靶向成像也成为评估纤维帽完整性的补充方法。使用胶原结合探针的临床前研究表明，在纤维结构保存良好的区域示踪剂有优先摄取，这表明其在区分稳定斑块和高风险斑块方面具有潜在效用[26]。然而，相关证据仍局限于临床前和早期转化研究，临床应用尚未确立。
血管生成是指在动脉粥样硬化斑块内部及其周围形成新生血管的过程，这一过程主要由缺氧驱动，因为斑块生长超过了动脉腔内氧气的扩散能力[27]。这些新生血管结构不成熟且高度通透，有利于炎症细胞的浸润和脂蛋白的沉积。它们的脆弱性还使斑块容易发生斑内出血，出血的红细胞会将膜来源的胆固醇和血红蛋白相关的铁释放到坏死核心，加速坏死核心的扩张并促进斑块不稳定[28]。通过这些机制，血管生成与炎症和坏死核心的进展形成了一个病理反馈循环，因为炎症信号和斑内出血进一步刺激了新生血管的形成，增强了斑块的脆弱性。动态对比增强MRI（DCE-MRI）能够评估斑块的新生血管形成。静脉注射钆基造影剂后，连续的T1加权成像可以估计体积转移常数（Ktrans）[28]。Ktrans反映了造影剂从血浆泄漏到血管外空间的情况，因此可作为斑块微血管通透性的替代标志物，而不是直接测量微血管密度。在人类研究中，DCE-MRI主要应用于颈动脉粥样硬化。Truijman等人发现，颈动脉斑块中富含脂质的坏死核心区域的Ktrans值低于血管化程度较高的外层斑块区域，这与斑块边缘和外膜的新生血管密度增加一致[29]。组织学验证研究进一步表明，Ktrans与颈动脉内膜切除术标本中的CD31阳性微血管密度有中等程度的相关性（Pearson’s ρ = 0.59–0.72）[30]。因此，尽管Ktrans不能直接量化血管数量，但它提供了经过验证的斑块微血管通透性和血管生成活性的功能性成像生物标志物。除了功能评估外，MRI还可以使用靶向造影剂进行血管生成的分子成像。DCE-MRI通过增加的血管通透性捕捉血管生成的功能后果，而整合素靶向成像则能更直接地可视化血管生成的分子驱动因素。血管生成生物标志物如αvβ3整合素在新生血管形成过程中上调，促进了新生血管向斑块的扩展[31]。在一项临床前研究中，Winter等人使用钆基整合素靶向造影剂在体内定位了αvβ3的表达，显示在血管生成部位的T1信号强度增加，与组织学测量的新生血管密度高度一致[32]。除了基于MRI的方法外，还开发了αvβ3整合素靶向PET示踪剂，能够敏感地检测血管生成活性。这些示踪剂（包括¹⁸F-flotegatide）与激活的内皮细胞和巨噬细胞等炎症细胞上的αvβ3整合素结合，从而在体内评估与血管生成和炎症相关的过程[33]。与基于MRI的技术相比，PET成像具有更高的灵敏度，并能定量评估示踪剂的摄取，有助于检测整个血管树中的低水平血管生成活性。早期的临床前研究表明，αvβ3靶向PET成像可以定位活跃的新生血管形成区域，尽管其临床应用仍有限，需要进一步验证。
尽管有这些有希望的发现，但针对血管生成的靶向MRI和PET方法的转化主要仍局限于临床前模型，这反映了与造影剂安全性、灵敏度和监管批准相关的持续挑战。如果这些障碍能够被克服，整合素靶向成像可能提供一种非侵入性的方法，在斑块发生斑内出血或纤维帽变薄之前识别出最早期的病理新生血管形成阶段。
讨论
比较成像靶点
整合分子成像方法有可能将动脉粥样硬化的评估从腔内狭窄扩展到对斑块脆弱性的生物学特征描述。在主要的斑块不稳定生物学决定因素中，现有成像技术的临床转化程度差异很大。炎症活性和微钙化是临床应用最先进的靶点，使用已建立的示踪剂（如¹⁸F-FDG、¹⁸F-NaF）的PET成像已在颈动脉和冠状动脉血管床的人类研究中得到验证。这两种示踪剂已超越组织学验证，证明了其临床效用：¹⁸F-FDG PET已被用作评估抗炎疗法的替代终点[34]，而前瞻性研究表明，升高的冠状动脉¹⁸F-NaF摄取与随后心肌梗死的风险增加相关[21]，其效果优于包括冠状动脉钙化评分在内的传统风险预测指标。相比之下，纤维帽降解和血管生成的成像仍处于临床转化的早期阶段。纤维帽降解成像，最常用的是通过基质金属蛋白酶靶向SPECT，目前仍局限于临床前动物模型，尚未在人类中进行充分验证。同样，血管生成的成像也缺乏临床应用。使用DCE-MRI的功能性评估仅在颈动脉粥样硬化中得到验证，而分子靶向方法（包括αvβ3整合素成像）的应用也有限，大多数分子方法仍局限于临床前模型，仅有早期的人类验证。因此，纤维帽降解和血管生成的成像距离常规临床应用还有很长的路要走，这反映了人类验证的局限性以及技术和监管方面的重大挑战。
尽管这一比较突出了关键的临床相关成像靶点，但本综述并不全面，也没有涵盖动脉粥样硬化的所有新兴途径。缺氧成像就是一个例子。随着斑块的增大，氧气扩散变得更加受限，斑块核心可能会缺氧，使缺氧成像成为代谢应激、血管生成和斑块进展的替代标志物。硝基咪唑示踪剂如18F-FMISO会在低氧条件下扩散到细胞内并发生酶促还原。在正常氧合组织中，它们会被重新氧化并清除，而在缺氧区域则滞留在细胞内，从而允许基于PET的缺氧负担量化[35]。此外，由于氧化应激和死亡细胞清除障碍，动脉粥样硬化斑块中会发生凋亡和坏死，导致细胞碎片积累和坏死核心扩张，从而促进斑块不稳定。Annexin V靶向示踪剂通过结合早期凋亡过程中外膜暴露的磷脂酰丝氨酸来检测凋亡，从而实现非侵入性的凋亡活性量化[36]。氧化应激成像通过靶向驱动这些细胞死亡途径的上游氧化应激提供了补充方法。基于MRI的髓过氧化物酶靶向探针已被用于检测髓过氧化物酶活性，这种酶由炎症细胞释放，与斑块内的氧化应激有关[37]。正在开发的新型PET示踪剂（包括18F-DHMT）可用于原位检测活性氧物种或相关的氧化产物[38]。虽然在其他炎症模型中得到了验证，但它们在动脉粥样硬化斑块成像中的应用仍处于研究阶段。在这些途径中，缺氧成像似乎是最先进的，因为在颈动脉和冠状动脉粥样硬化中已有使用硝基咪唑示踪剂的人类PET研究。凋亡成像在早期人体验证中显示出良好的效果，而氧化应激成像仍主要处于临床前阶段，尽管针对髓过氧化物酶的MRI和ROS敏感的PET示踪剂越来越受到关注。尽管如此，这些发现反映了阻碍分子成像方法在临床常规应用中的广泛障碍，即使对于那些已经较为成熟的示踪剂也是如此。大规模的前瞻性研究很少能证明分子成像相较于传统解剖成像具有额外的价值，而且任何临床益处都必须足够显著，才能证明分子成像所带来的额外辐射暴露、成本以及操作复杂性是合理的。技术挑战依然存在，例如冠状动脉成像中的运动伪影、生理性心肌对FDG的摄取限制了冠状动脉¹⁸F-FDG PET的评估，以及某些造影剂需要使用延迟成像协议。此外，新型放射性示踪剂和靶向造影剂的监管批准仍然是一个重大障碍，特别是对于像整合素靶向MRI和MMP靶向SPECT这样的分子靶向技术。要弥合这一转化差距，需要开发更安全的分子探针、适用于多中心验证的标准成像协议，并最终提供前瞻性证据，证明分子成像能够对临床决策产生实质性影响并改善患者预后。
结论：分子成像是一种推进动脉粥样硬化斑块脆弱性评估的强大工具。然而，必须解决关键的技术挑战、示踪剂的安全性问题以及严格的人体验证需求，才能实现更广泛的临床应用。一旦这些障碍被克服，开发出能够整合多种生物过程分子成像信号的标准框架，将有助于基于斑块生物学特征进行更精确的风险分层，而不仅仅是关注管腔狭窄。这种综合方法有望支持基于个体斑块生物特征的个性化预防和干预策略，为未来动脉粥样硬化疾病的管理提供具有临床意义的方向。
