抗癌药物的研制面临重大挑战，这些挑战包括漫长的研发周期、严格的监管要求以及较高的失败率。药物再利用已成为加速新型疗法发现的一种有效策略。伊曲康唑（ITZ）是一种三唑类抗真菌药物，于1992年获批准并已广泛使用超过30年，最近显示出良好的抗癌活性。本综述全面概述了ITZ在癌症治疗中的应用，包括其合成和基于化学的特性、作用机制（包括抑制血管生成和调节关键信号通路），以及针对多种癌症的临床前和临床研究证据。此外，我们还讨论了优化其治疗潜力的比较药物递送系统，并总结了2021至2025年的最新研究，强调了其作为潜在抗癌剂的角色。通过整合现有知识，本综述旨在指导研究人员和临床医生探索将ITZ作为癌症治疗的再利用选项。
**引言**
2020年全球报告了约1930万新发癌症病例，导致近1000万人因此死亡。癌症仍然是美国一个重要的公共卫生问题。美国癌症协会（ACS）预测2025年将有约204万新癌症诊断病例和618,120例癌症相关死亡。与早年相比，病例数的增加反映了人口动态的变化以及风险因素的持续存在。尽管取得了进展，但癌症预防工作仍落后于需求。十种最常见的癌症中有六种的发病率持续上升——乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、子宫体癌、胰腺癌和结直肠癌（尤其是65岁以下人群），其中两种癌症主要影响女性。加强癌症控制措施并投资于更好的早期检测和治疗将有助于降低癌症死亡率。尽管在癌症治疗方面取得了显著进展，但它仍然是一个全球性的严重问题，并需要创新疗法。改进抗癌药物或开发新型药物需要很长时间和成本。在分离或合成一种现代化合物后，它必须经过临床前测试和多个阶段的临床试验（I期、II期和III期）才能获得批准。相比之下，药物再利用则专注于为已经存在的药物寻找新的医疗应用。由于药物在人体内的药代动力学、药效学和安全性已经确定，将其重新用于不同的疾病可以节省时间和成本。研究FDA批准但最初并非用于癌症的药物的抗癌效果及其基本成分（如平衡异常细胞信号通路和增强抗肿瘤安全反应的能力），为加速和减少抗癌药物研制的成本提供了有希望的方法。这种方法似乎有助于克服传统癌症药物研究和开发面临的挑战。
唑类化合物是包含氮原子的五元杂环化合物，在其类别中属于最成功的商业产品之一。唑环中的两个氮原子赋予了其独特的特性，显著影响了它们的结构多样性和生物活性。三唑类化合物作为酰胺、酯和羧酸的生物异构体，与生物系统中的蛋白质、酶和受体有轻微相互作用。
ITZ（C35H38Cl2N8O4）是一种广谱抗真菌药物，属于三唑类，已获得FDA批准并在临床上使用了超过30年。在筛选一系列已知能抑制人类内皮细胞增殖的化合物以寻找有效的血管生成抑制剂时，Chong及其同事意外发现了ITZ作为有前景的抗血管生成剂。它通过阻断羊毛甾醇14α-去甲基化酶（CYP51）的活性发挥作用，这种依赖于细胞色素P450的酶在真菌的麦角甾醇生物合成中起关键作用。然而，ITZ的抗真菌活性可能与其抗癌效果无关。来自临床前和临床研究的证据支持其作为抗癌剂的潜力，无论是单独使用还是与其他化疗药物联合使用。本综述强调了ITZ的合成、在癌症治疗中的作用、作用机制，并提供了正在进行中的临床试验的概述。这项研究可能对化学家、药剂师、药理学家和药物化学家等专业人士具有价值。
**方法**
本研究聚焦于2021-2025年关于ITZ作为潜在癌症治疗策略的最新发现。本文中论文选择过程的详细信息见下图（图1）。文献搜索使用了Web of Science、Scopus、Google、PubMed和Google Scholar数据库。使用的关键词包括：伊曲康唑 * 抗癌、伊曲康唑药物 * 抗肿瘤、伊曲康唑 * 癌症治疗、伊曲康唑 * 癌症类型（2021-2025）。
**伊曲康唑的应用**
伊曲康唑是一种广谱三唑类抗真菌药物，有口服和静脉注射两种制剂形式，具有良好的药理和药代动力学特性。过去20年的研究和动物实验表明，它对治疗多种浅表真菌感染非常有效，包括棘手的皮肤真菌病和甲癣。此外，较短的治疗方案也证明了其潜力。例如，每月一次、持续两到四个月的每周一次脉冲疗法已被证明对治疗甲癣和毛囊性皮肤真菌病有效，也对治疗阴道念珠菌病有效。尽管关于深部真菌病的临床数据较少，但ITZ在治疗系统性念珠菌病、孢子丝菌病、芽生菌病、副球孢子菌病、曲霉病和某些组织胞浆菌病方面显示出潜力。尽管其对这些难治性疾病的疗效有所下降，ITZ仍然适用于治疗色真菌病和球孢子菌病。当与其他药物一起使用时应注意，因为可能存在通过细胞色素P450酶3A4系统介导的药物相互作用，尽管通常剂量高达每天400毫克是可以耐受的，并且很少导致显著的不良反应。
**伊曲康唑的合成**
根据Heeres等人的方法，通过将2,4-二氯乙酰苯1与甘油2反应生成化合物3，然后对产物进行溴化生成化合物4。化合物4的苯甲酰化生成化合物5，进一步水解并用1,2,4-三唑处理得到产物6。化合物6是生产ITZ所必需的，经过甲苯甲酰化生成外消旋构建块7。之后，用对氯硝基苯9对哌啶8进行烷基化并通过催化氢化还原生成化合物11。化合物13与甲酰胺环化生成化合物14，再进一步用外消旋2-溴丁烷和HBr脱甲基生成化合物16，然后与化合物7结合生成ITZ 17。
除了Heeres等人描述的传统多步骤合成方法外，最近在ITZ生产方面的研究集中于改进可扩展性和药品质量的过程创新。例如，Bottom-up反溶剂结晶结合膜渗滤技术被开发出来，以显著降低ITZ晶体悬浮液中的残留溶剂水平并优化赋形剂含量，同时不损害晶体稳定性，为长效注射剂配方提供了可扩展的方法。此外，连续加工技术如热熔挤出（HME）和喷雾干燥也被应用于生产ITZ的无定形固体分散体（ASD），提高了其溶解度和生物利用度。这些连续制造技术，特别是HME，由于无需溶剂、提高了内容物均匀性以及适合口服固体剂型的可扩展性，在工业中越来越受欢迎。此外，使用中孔载体的双螺杆挤出技术已证明可以在无溶剂条件下实现ITZ的显著无定形化，展示了改进活性药物成分性质的新兴连续方法。
**基于化学的伊曲康唑再利用视角**
ITZ的多功能抗癌作用得益于其结构复杂且极性极高的骨架，该骨架包含一个三唑环、二氧杂环烷部分、多个芳香基团和一个灵活的侧链。这些特性使其能够与多种生物靶点相互作用，为控制血管生成、自噬、胆固醇运输和Hedgehog（Hh）信号通路提供了化学基础。从药物化学的角度来看，降低CYP3A4抑制作用的同时保持抗癌活性提供了优化机会。提高安全性和选择性的有前景的方法包括简化侧链、改变三唑结构以及调节芳香取代基。通过ITZ已证明的合成途径，可以生产出具有降低抗真菌活性的抗癌定向类似物，从而实现后期多样化。根据初步的结构-活性关系（SAR）研究，疏水性体积和空间特性——而不仅仅是传统的唑类药效团——是抗癌效果的主要驱动力。这些结果强调了基于化学的优化在将ITZ开发为再利用抗癌药物中的重要性，并表明创建具有增强治疗特性的ITZ衍生物或非唑类类似物的可行性。
**作用机制**
ITZ的多种抗癌效果可通过多种不同的作用机制来解释。这些机制包括：（1）自噬诱导，（2）抗血管生成，（3）多重耐药性的逆转，以及（4）Hh通路抑制。（1）自噬诱导：在C6和U87胶质母细胞瘤的小鼠异种移植模型以及体外实验中，发现ITZ能够引起自噬细胞生长停滞。（2）抗血管生成：对ITZ抗血管生成作用机制的研究发现，ITZ通过5′AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）间接抑制mTOR信号通路，AMPK是另一种上游调节因子。细胞能量水平的降低是由于ITZ直接结合并阻断线粒体电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）所致，VDAC1是线粒体代谢的关键调节因子。因此，VDAC1被认为是内皮细胞AMPK/mTOR通路调节的独特靶点。在另一项研究中，ITZ还被证明可以阻止内皮细胞运输胆固醇，导致胆固醇在晚期内体/溶酶体内积累。Niemann-Pick Type C（NPC）患者细胞中也观察到了类似现象，这是一种遗传性疾病，患者缺乏两种溶酶体胆固醇结合蛋白（NPC1或NPC2）之一，从而阻碍了胆固醇从溶酶体释放到细胞质中，表现出胆固醇定位缺陷。由于mTOR信号通路和HUVEC中的增殖也通过基因敲低NPC1或NPC2或通过两种已知的可诱导NPC的小分子（伊米普拉明和U18666A）在远高于ITZ的浓度下被抑制，这也表明ITZ可以阻止胆固醇运输，从而导致mTOR抑制。（3）多重耐药性的逆转：有趣的是，唑类抗真菌药物在抑制细胞色素P450单加氧酶（CYP）家族成员方面存在一些重叠。例如，尽管程度不同，泊沙康唑、ITZ和酮康唑都能抑制CYP3A4活性。在肿瘤化疗耐药性中，CYP3A可能是最著名的参与因素。CYP3A4参与多种主要抗癌药物的代谢，如多西他赛、伊立替康、吉非替尼、顺铂、紫杉醇和长春瑞滨。由于CYP3A4的过表达会限制化疗反应，下调CYP3A4的表达可能会增强治疗效果。抑制人类肝细胞中的CYP3A4（人体肝脏中的主要细胞色素P450）是ITZ作为新型抗癌药物的一个重大缺点。大约50%的处方药物，包括大多数抗癌药物，都是由CYP3A4代谢的，此外CYP3A4还具有重要的药理和毒理效应。酪氨酸激酶抑制剂大多由细胞色素P450代谢，它们的代谢也会受到CYP3A4抑制的影响。因此，在将ITZ与其他抗癌药物联合使用时，应考虑CYP3A4抑制可能导致的多种不良反应。此外，必须开发新的ITZ类似物，这些类似物无论是否抑制CYP3A4，都能保持其抗血管生成的特性。33
（4）Hedgehog通路抑制：在许多系统中，癌症可能是由于Hh通路激活未受到控制所致，这也会导致Hh配体、平滑受体（SMO）和胶质瘤相关癌基因同源物（GLI）过度表达并被激活。34,35 SMO对Hh通路至关重要，该通路控制着动物成体干细胞和胚胎发育。通过多种机制阻断SMO和/或GLI（特别是GLI1）及其下游靶点，已经证明ITZ可以抑制Hh通路。这已被证明可以阻止多种癌症在体内和体外的生长和增殖，停止细胞周期，防止血管生成，并触发凋亡和自噬，包括胃癌、36肝癌、37黑色素瘤、38基底细胞癌、39前列腺癌等。此外，许多临床前研究已经验证ITZ可以通过阻断Hh通路来治疗癌症41,42（图2）。
ITZ的抗癌机制。（1）自噬诱导：ITZ抑制AKT/mTOR通路，促进自噬性细胞死亡并抑制胶质母细胞瘤细胞的生长，部分是通过改变胆固醇的运输实现的。（2）抗血管生成活性：ITZ通过激活AMPK和抑制mTOR来抑制血管生成，这是通过VDAC1靶向和破坏NPCE1中的胆固醇运输来实现的。（3）逆转多重耐药性：ITZ抑制CYP3A4活性，从而减少药物代谢并提高化疗敏感性。（4）Hh通路抑制：ITZ阻断SMO和GLI信号通路，导致参与增殖、存活、血管生成和药物耐药的癌基因靶点下调。这些信息来源于参考文献27（经Elsevier，ACS Chemical Biology许可）和参考文献23（经Elsevier，Journal of Advanced Research许可，版权2026年）。一项针对批准的小分子的筛选分析显示，ITZ的IC50值为690 nM，可以抑制Hh通路；IC50值为160 nM，可以抑制血管生成。41 此外，ITZ还抑制人脐静脉内皮细胞（HUVECs）、胶质母细胞瘤、黑色素瘤细胞和子宫内膜癌（EC）中的AKT/mTOR信号通路。它被重新用作抗癌药物，因为它可以抑制由P-糖蛋白引起的化疗耐药性，调节Hh信号转导通路，并阻止癌细胞生成新血管。ITZ的抗癌作用机制如图3所示。
伊曲康唑在癌症治疗中的作用机制。伊曲康唑治疗多种癌症的有效性的临床证据
临床前研究表明，ITZ在各种癌症模型中都具有抗癌活性。因此，进行了几项早期阶段的临床试验来评估其在癌症患者中的治疗潜力。多年来，ITZ一直被用于临床治疗，并且是一种非常安全、耐受性良好的抗真菌药物。早期研究表明，ITZ可以通过阻断Hh信号通路来治愈肿瘤。在体外实验中，ITZ能够通过抑制肿瘤细胞生长、诱导自噬和凋亡以及阻止细胞周期来表现出肿瘤抑制作用。在临床研究中，ITZ被用作抗肿瘤药物，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）、43前列腺癌、40和基底细胞癌（BCC）44。重要的是，ITZ在难治性癌症中显示出意想不到的抗癌潜力，能够提高患者的生存率和生活质量。例如，在一线化疗后，联合口服ITZ溶液在转移性胆道癌患者中达到了57%的响应率，其中2例完全响应，14例部分响应。45 研究表明，接受ITZ治疗的患者比未接受治疗的患者有更高的生存机会。当ITZ与其他化疗药物联合使用时，可以获得更好的治疗效果（表1）。
表1
伊曲康唑治疗恶性肿瘤的临床前和临床试验示例
癌症类型
研究标题
标识符
阶段
干预措施
主要结果指标
状态
复发性非小细胞肺癌
一项关于ITZ和培美曲塞在曾接受治疗的非鳞状非小细胞肺癌患者中的随机二期研究
NCT00769600
II
药物：ITZ与培美曲塞联合使用
总生存期（最长3年）；无疾病进展的天数；根据反应评估标准确定的有部分响应、病情稳定或疾病进展的个体数量（最长3年）；口服ITZ的药代动力学
已终止
药物：单独使用培美曲塞
非小细胞肺癌
一项关于ITZ对早期非小细胞肺癌肿瘤血管生成和Hedgehog通路影响的药效动力学0期研究
NCT02357836
早期I期
ITZ 600 mg
肿瘤组织微血管密度的变化
已完成
前列腺癌
一项关于两种剂量水平的ITZ在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的随机二期临床试验
NCT00887458
II
ITZ 200 mg, ITZ 300 mg
24周后PSA没有进展的转移性结直肠癌（CRPC）患者的比例
已完成
乳腺癌
一项关于ITZ在转移性乳腺癌患者中的药代动力学的试点研究
NCT00798135
不适用
ITZ 200 mg
口服ITZ的药代动力学
已完成
前列腺腺癌
作为一种非去势疗法的Hedgehog抑制：一项关于ITZ在生化复发中的二期研究
NCT01787331
II
ITZ 300 mg
12周后血清PSA下降50%或以上的患者比例
已完成
基底细胞癌
一项评估ITZ在基底细胞癌患者中疗效的生物标志物试点试验
NCT01108094
II
ITZ 400 mg, ITZ 200 mg
治疗一个月后Ki67肿瘤增殖生物标志物的百分比变化
已完成
肿瘤转移
一项一期、多中心、开放标签、单序列交叉研究，评估OATP1B/CYP3A抑制剂对HER2表达的晚期实体恶性肿瘤患者中DS-8201a药代动力学的影响
NCT03383692
I
药物：DS-8201a和利托那韦
DS-8201a和利托那韦/ITZ治疗后的Cmax
已完成
药物：DS-8201a和ITZ
晚期实体肿瘤
一项评估ITZ和利福平对晚期实体肿瘤患者中塔拉佐帕里布药代动力学的影响的研究
NCT03077607
I
药物：塔拉佐帕里布
塔拉佐帕里布的AUC0–最后一个可测量浓度：单独使用和与ITZ联合使用；塔拉佐帕里布的AUC0–开始时间：单独使用和与ITZ联合使用；塔拉佐帕里布的Cmax：单独使用和同时使用
已完成
药物：ITZ
药物：利福平
晚期实体肿瘤、复发性/难治性淋巴瘤
一项一期研究，评估强CYP3A抑制剂ITZ对成人晚期实体肿瘤或复发性/难治性淋巴瘤患者中阿利斯替布（MLN8237）药代动力学的影响
NCT02259010
I
药物：阿利斯替布
存在和不存在ITZ时阿利斯替布的AUC0–最后一个可测量浓度；存在和不存在ITZ时阿利斯替布的AUC0–开始时间；两种情况下的阿利斯替布Cmax
已完成
药物：ITZ
药物：Rifampin
急性髓系白血病
在急性髓系白血病或伴有野生型或突变FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）的骨髓增生异常综合征（CPKC412A2104）患者中PKC412的研究（CPKC412A2104）
NCT00045942
I
药物：ITZ
表现出最佳临床响应（CR, PR）的个体数量；从基线减少的磷酸化FLT3百分比；临床响应的参与者总数
已完成
药物：PKC412
实体肿瘤
一项研究，评估索沃itinib单独使用和与ITZ联合使用时在血液循环中可用的药物量
NCT04121910
I
将测试治疗（索沃itinib + ITZ）与参考治疗（索沃itinib单独使用）的几何平均值进行比较，从时间零到无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）的比率
已完成
药物：ITZ
晚期实体恶性肿瘤
一项关于AZD5305和ITZ在晚期实体恶性肿瘤患者中药物相互作用的研究
NCT05573724
I
药物：AZD5305
部分A：从时间零到无穷大的浓度-时间曲线下面积（AUCinf）
已完成
药物：ITZ
晚期实体恶性肿瘤
一项评估ITZ、利福平和奥美拉唑对adavosertib药代动力学的影响的研究
NCT04959266
I
药物：adavosertib
adavosertib的血浆浓度随时间变化的总结
已完成
药物：ITZ
药物：利福平
食管鳞状细胞癌
使用ITZ进行局部晚期食管癌的CCRT
NCT04481100
II
药物：ITZ
RT完成后四到八周，使用RECIST 1.1版评估和记录客观响应率（ORR）
未知
实体肿瘤
一项研究，评估利福平和ITZ对pamiparib作用的影响
NCT03994211
I
药物：pamiparib 60 mg
部分A中pamiparib在血浆中的最大观察浓度（Cmax）
已完成
药物：pamiparib 20 mg
药物：ITZ
药物：Rifampin
药物：pamiparib
三阴性或HR+乳腺癌或激素敏感前列腺癌的转移患者
一项研究，评估ITZ对capivasertib在体内的吸收和消除的影响
NCT04712396
I
药物：capivasertib
评估capivasertib的AUCinf
已完成
药物：ITZ
晚期恶性肿瘤
一项描述tazemetostat和ITZ之间以及tazemetostat和利福平之间相互作用的研究
NCT04537715
I
药物：tazemetostat
部分1：从时间0到12小时的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC0–12 h）
已完成
药物：ITZ
药物：tazemetostat
药物：Rifampin
a
ClinicalTrials.gov [互联网]。可从以下链接获取：https://clinicaltrials.gov/search?cond=Cancer&intr=itraconazole&start=2018-01-01_2023-10-19&firstPost=2018-01-01_2023-10-19&page=1，访问日期：2026年5月12日。关于伊曲康唑药物输送系统的比较分析
由于ITZ的水溶性有限和口服生物利用度不稳定，推动了诸如尼奥斯体（niosomes）、甘油体（glycerosomes）、脂质体（liposomes）和聚合物纳米颗粒（polymeric nanoparticles）等先进药物输送技术的发展。甘油体因其甘油浓度而提高了经皮渗透性，而尼奥斯体则提供了更好的稳定性和调节释放。尽管聚合物纳米颗粒提供了表面功能化和延长循环时间，脂质体则具有生物相容性和定制的分布。尽管有这些优点，但这些方法之间的直接比较仍然很少。为了指导未来的转化研究，进行系统评估是至关重要的，该评估应考虑封装效率、释放曲线、生物利用度、毒性和抗癌活性47–49（图4）。
伊曲康唑输送系统的比较概述。回顾了最近关于伊曲康唑作为潜在抗癌治疗剂的最新研究（2021–2025年）
近35年来，伊曲康唑一直在临床治疗中使用。最近进行的许多研究表明，伊曲康唑具有抗癌特性，并且已经在非小细胞肺癌、38胃癌、36前列腺癌、40和基底细胞癌39的癌症治疗中进行了评估。根据临床前和临床研究，ITZ是一种有前景的抗癌药物，可以单独使用或与化疗联合使用。20 本节的回顾重点关注最近关于伊曲康唑作为癌症治疗可能策略的最新研究（2021–2025年）。肺癌
Mohamed, Asmaa Waheed等人进行了一项随机对照试验（RCT），评估在晚期NSCLC患者中添加ITZ与铂基化疗的效果。患者每天接受ITZ（200毫克，每周期21天）加上化疗或仅化疗。ITZ组显示出显著更高的总体响应率（ORR）和更长的无进展生存期（PFS），但没有观察到总体生存期（OS）的显著改善。治疗总体上是耐受良好的，毒性可控。这些发现表明，ITZ与标准化疗联合使用时可能会提高短期治疗效果。这些发现与其他关于ITZ在NSCLC中显示抗肿瘤活性的药物重新用途研究一致；然而，缺乏OS益处表明其临床影响可能仅限于提高ORR和PFS，而不是延长生存期。这项研究调查了Hh信号通路机制和Hedgehog抑制剂的抗癌效果，其中ITZ作为关键参考化合物。设计并合成了新的ITZ衍生物，并在NSCLC A549细胞中评估了它们的抗癌活性。其中，化合物18g和18n显示出比ITZ更强的抗增殖和Hh通路抑制作用，并且在A549细胞中的活性高于在HepG2肝癌细胞中的活性。机制研究显示，它们抑制了菌落形成，诱导了凋亡，增加了活性氧物种和线粒体功能障碍，表明ITZ的结构修饰可能会增强其对NSCLC的抗癌效力。54 虽然临床研究将ITZ作为重新用途的剂型进行了评估，但这项临床前工作表明，ITZ的结构修饰可能会产生更有效的Hedgehog通路抑制剂，增强其对NSCLC的活性。54
使用ITZ作为Hedgehog信号通道抑制剂，创造并生产了多种衍生物的化学结构。本研究考察了两种重新利用的药物——ITZ和cilostazol——在间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）中的潜在生理效应。作者提出，将ITZ和cilostazol加入lorlatinib中可以通过靶向多种耐药途径来提高治疗效果。ITZ能够抑制P-糖蛋白（P-gp）、CYP3A4、Wnt信号通路和刺猬信号通路，从而可能增加lorlatinib在脑部中的渗透并干扰肿瘤生长信号。Cilostazol是一种磷酸二酯酶-3抑制剂，可以通过减少血小板聚集和生长因子的释放来降低血小板对肿瘤的支持作用。鉴于转移性ALK阳性NSCLC的预后较差，以及这种组合的安全性预期，该研究支持对添加了ITZ和cilostazol的lorlatinib进行临床评估，以延缓耐药性的产生。与专注于ITZ作为直接抗癌剂的研究不同，这项工作强调了ITZ通过调节药物转运和致癌信号通路来克服靶向治疗耐药性的作用。本研究还探讨了甘油体（GLY）——一种基于甘油的纳米粒子——作为ITZ新型肺部输送系统的潜力。为了增强抗癌效果并延长药物在体内的停留时间，这些纳米粒子被用透明质酸（HA-GLY）进行了功能化处理。体外和体内的研究结果表明，HA-GLY提高了ITZ的细胞毒性、在肺部沉积量和生物分布，这可能是通过CD44受体介导的靶向作用以及增强的通透性和滞留效应实现的。通过气管给药，这种纳米平台增强了局部药理活性，减少了用药频率，并可能最小化全身毒性，表明这是一种有前景的肺癌治疗策略。与传统的全身给药方式相比，这种基于纳米技术的方法改善了药物在肺部的靶向性和局部滞留效果，突显了先进输送系统在提高重新利用药物治疗效果方面的潜力。
郑红梅等人证明了ITZ可以增强奥西替尼（osimertinib）对奥西替尼耐药的NSCLC的疗效。这种组合抑制了肿瘤细胞的增殖和迁移，诱导了细胞凋亡，并通过促进蛋白酶体对Sonic Hedgehog（SHH）的降解来抑制肿瘤生长，从而失活SHH/DUSP13B/p-STAT3和刺猬信号通路并下调c-Myc。机制分析显示DUSP13B调节STAT3的磷酸化，而SHH的过表达部分恢复了耐药性，这突显了ITZ在逆转获得性奥西替尼耐药性中的核心作用。这些发现为将ITZ与奥西替尼联合使用提供了机制上的依据。与将ITZ作为直接抗癌剂的研究不同，这项工作强调了ITZ通过调节SHH/DUSP13B/p-STAT3信号通路来克服靶向治疗耐药性的能力，进一步加强了ITZ在NSCLC联合治疗策略中的潜力。在这项研究中，开发并评估了一种使用聚乙烯醇500（PVA）稳定的纳米粒子中的ITZ（NIMs）吸入制剂，用于肺部输送。药代动力学研究显示，这种制剂在肺组织和支气管肺泡灌洗液（BALF）中的分布得到改善，生存期延长，鼠曲霉（Aspergillus fumigatus）的生长受到抑制，半乳甘露聚糖水平下降。与口服给药相比，肺部给药减少了肝毒性标志物（ALP、ALT）并提高了局部药物滞留。这些发现表明基于PVA的NIMs是一种安全有效的肺部真菌感染吸入疗法。
本研究的目的是探讨ITZ在皮肤鳞状细胞癌（cSCC）中的治疗潜力的分子机制。使用CCK-8测定法和克隆形成测定法研究了ITZ的抗增殖作用。ITZ阻止了cSCC细胞的增殖，引起了细胞凋亡，并使细胞周期停止。根据转录组和蛋白质组学的联合分析，在用ITZ处理的A431细胞中，酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）和3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA合成酶1（HMGCS1）的表达显著增加。在A431细胞中，敲低HMGCS1逆转了ITZ的抗增殖效应。双荧光素酶测试显示ITZ能够增加HMGCS1的转录。在A431细胞中，抑制HMGCS1减少了ACSL4的表达。ITZ增加了活性氧（ROS）的产生、脂质过氧化和铁的积累。此外，ITZ处理还抑制了携带A431基因的小鼠体内的肿瘤形成。研究表明，ITZ通过调控HMGCS1/ACSL4轴来抑制cSCC的生长。
本研究探讨了ITZ如何诱导黑色素瘤细胞中的自噬介导的细胞凋亡。利用概率矩阵分解（PMF）机器学习算法发现SQSTM1是ITZ的主要靶点。ITZ通过诱导A375和A2058细胞中的自噬介导的细胞凋亡和G1期停滞，抑制了黑色素瘤细胞的生长。此外，ITZ还干扰了重组人Sonic Hedgehog（rhSHH）的激活，这是一种刺猬通路激动剂，并抑制了刺猬信号通路。在体内A375和A2058异种移植模型中，ITZ显著减缓了肿瘤的生长。
当前工作中一项有前景的方法是使用抗坏血酸棕榈酸酯（AP）包裹的aspasomes来纳米化并优化ITZ的重新定位。重新利用现有药物来对抗恶性肿瘤可能是成功治疗癌症的一个积极步骤。此外，还制备了一种含有优化aspasomes的药膏，并监测了其在皮肤中的沉积情况。使用小鼠皮下Ehrlich癌模型评估了这种aspasomal药膏的体内效果。改进后的aspasomes表现出良好的胶体稳定性，超过95%的ITZ被包裹在内，纳米尺寸为67.83 ± 6.16纳米，具有负电荷（−79.40 ± 2.23 mV）。AP的IC50值为5.3 ± 0.27 µg mL−1，显示出显著的抗氧化能力和对A431细胞的增强细胞毒性。这种aspasomal药膏减少了肿瘤重量62.68%，强调了其良好的扩散性、皮肤渗透性和增强的体内抗癌能力，为创新的临床转化和业务开发奠定了基础。
本研究的目的是开发更有效的ITC纳米制剂来对抗癌症。由于ITZ（一种具有抗癌特性的抗真菌药物）可能用于皮肤癌的口服治疗，因此创造了脂质纳米胶囊（LNC），这些纳米胶囊未经处理（ITC/LNC）或经过脂肽表面活性剂surfacin（ITC/SF-LNC）或两親性物质miltefosine（ITC/MF-LNC）的修饰。LNC制剂显示出持续的ITC释放、较小的直径（42–45纳米）和较高的ITC包裹效率（>98%）。根据使用恶性SCC 9细胞和正常人成纤维细胞（NHF）进行的细胞毒性实验，LNC制剂显著增强了ITC的抗癌活性和对癌细胞的选择性。ITC/MF-LNC和ITC/SF-LNC显著增加了接受ITC纳米制剂凝胶治疗的皮下肿瘤携带小鼠的肿瘤生长抑制和皮肤结构恢复。LNC制剂对角质蛋白的抑制作用比5-FU更强，显著减少了肿瘤中Ki-67和角质蛋白增殖蛋白的产生。这些结果提供了新的证据，表明可以使用包括药物重新利用、纳米技术和生物活性两親性物质在内的多种策略来有效治疗低风险的皮肤癌。
范妮等人研究了ERK信号通路在黑色素瘤进展中的作用以及ITZ诱导的5′-单磷酸AMPK alpha（AMPKα）的作用。使用RT-qPCR和 western blot测量了黑色素瘤组织和细胞中的AMPKα含量。根据TCGA数据库，根据患者的AMPKα表达水平进行了生存分析。使用伤口愈合、克隆形成、CCK-8和Transwell测定法研究了黑色素瘤细胞的侵袭、迁移和增殖。通过异种移植肿瘤模型进行了ITZ对肿瘤生长影响的体内研究。黑色素瘤组织和细胞中的AMPKα mRNA和蛋白质水平降低，表明预后不良。ITZ通过上调AMPKα抑制了黑色素瘤细胞的迁移、侵袭和增殖。同时，ITZ激活了AMPK信号通路。当ERK信号通路被激活时，ITZ对黑色素瘤细胞过程的影响被逆转。此外，通过阻断ERK信号通路，ITZ诱导的AMPKα阻止了体内黑色素瘤肿瘤的形成。当前研究中，使用Quality by Design（QbD）方法创建、优化并重新利用了装载ITZ的transferosomes用于皮肤癌的治疗。为了优化配方，采用了优化设计和筛选的组合方法。改进后的制剂具有64.11 ± 3.75%的包裹效率，zeta电位为−47.80 ± 3.66，粒径为192.37 ± 13.19纳米，PDI为0.41 ± 0.03。根据体外释放实验，装载ITZ的transferosomes的释放效果更高且持续时间更长。根据体外药物渗透和滞留测试，ITZ封装的transferosomes在皮肤中的渗透和滞留效果比纯药物更明显。根据细胞存活研究，ITZ封装的transferosomes对A375细胞系的疗效几乎是纯药物的两倍。结合筛选和优化策略，成功地制备和优化了ITZ封装的transferosomes。根据这项基于体外和细胞系的研究结果，ITZ封装的transferosomes可能有助于与常规治疗方法一起管理黑色素瘤。
为了增强针对乳腺癌转移和复发的自噬调节的免疫反应，本研究创建了一个简单可靠的化光热纳米平台，该平台结合了ITZ和IR820（IC/IR820 NPs）。(ROS)介导的细胞凋亡和自噬死亡是IC/IR820 NPs改善乳腺癌治疗效果的两种方式。在小鼠模型中的进一步测试表明，IC/IR820 NPs在防止肿瘤扩散和触发免疫以防止肿瘤复发方面具有显著效果。从机制上讲，ITZ可能通过自噬刺激树突状细胞的激活和肿瘤细胞抗原的呈现，从而引发免疫反应，与光热疗法产生的免疫反应协同作用，防止肿瘤复发。将ITZ和IR820组合成一个单一的、强大且简洁的纳米平台，显示出优异的治疗效果，表明这种方法可能替代当前的乳腺癌治疗方法。
当前研究探讨了ITZ与雷帕霉素联合用于治疗三阴性乳腺癌（TNBC）的潜力，重点关注针对mTOR信号系统的药物。为了评估ITZ和雷帕霉素对MDA-MB-231和BT-549 TNBC细胞的影响，进行了CCK-8、克隆形成和Transwell测定。发现ITZ和雷帕霉素联合使用能够协同抑制TNBC细胞的运动性和增殖。然而，ITZ和雷帕霉素共同使用并未增加细胞凋亡。根据流式细胞术分析，ITZ和/或雷帕霉素使细胞停留在G0/G1期，并阻止了G1/S期的转换。G0/G1期的停滞与cyclin D1蛋白水平的降低一致，特别是在ITZ和雷帕霉素联合使用时。由于ITZ和雷帕霉素能够协同将细胞停留在G0/G1期而不是引起细胞凋亡，它们代表了一种对TNBC患者有希望的治疗方法。
在这项研究中，ITZ和内皮生长因子（VEGF）siRNA被共同装载到复合纳米粒子中，以研究其抗血管生成效果和对乳腺癌的协同抗癌作用。这些纳米粒子在体外表现出良好的稳定性和药物释放特性，具有适当的粒径（117.9 ± 10.3纳米）和弱正表面电荷（6.69 ± 2.46 mV）。此外，这些纳米粒子能够有效逃逸内体，减少细胞生长和死亡。共同装载的ITZ-VEGF siRNA NPs能够在低毒性和不良反应的情况下成功减少肿瘤发展，体外和体内测试证明这些纳米粒子能够促进VEGF相关表达的沉默以及抗血管生成效果。当联合使用时，这些制备的输送载体提供了一个简单安全的纳米平台，增强了ITZ和VEGF siRNA的抗肿瘤效果，使这种通用药物成为抗肿瘤治疗的强大候选者。
Park Jung Min等人旨在通过研究ITZ对细胞增殖、细胞凋亡、自噬和乳腺癌干细胞特性的抗癌效果来挑战HER2阳性乳腺癌中的曲妥珠单抗耐药性。研究了ITZ在细胞培养中的效果，包括自噬、细胞凋亡和其对癌症干细胞的影响。通过将曲妥珠单抗耐药的JIMT-1细胞植入形成异种移植体，模拟了体内实验范式，研究了ITZ的抗癌效果。ITZ处理显著诱导了细胞凋亡，并极大地抑制了JIMT-1细胞的增殖。在JIMT-1细胞中，ITZ降低了p185HER2和截短-p95HER2的磷酸化水平。此外，ITZ处理后LC3 I/II的增加和Beclin-1及p62水平的下降证实了ITZ也触发了自噬。至关重要的是，ITZ不仅成功杀死了生长中的肿瘤细胞，还消灭了那些类似癌干细胞的细胞群。为了明确ITZ对癌干细胞群的清除效果，对JIMT-1细胞中的ALDH1活性进行了检测，并通过FACS分析了CD44+/CD24−干细胞样表型。结果发现ALDH1活性和CD44+/CD24−干细胞样细胞群显著减少，表明这些干细胞样细胞群受到了抑制。体外观察结果的生物学意义通过体内小鼠模型得到了验证。ITZ治疗显著减少了肿瘤负担和生长，在trastuzumab抗性的异种移植物中，HER2、ALDH1和微血管密度显著下调，p62水平也大幅下降。接受溶媒和ITZ治疗的组之间，血清中的ALT、AST和BUN水平没有统计学上的显著差异，表明ITZ对肝脏和肾脏没有造成损害。这项研究表明，ITZ这种FDA批准的抗真菌药物能够靶向癌干细胞特性，抑制HER2信号传导，并诱导自噬机制，从而对trastuzumab抗性的HER2阳性乳腺癌产生抗肿瘤作用。
通过MTT试验，在体外和体内条件下研究了ITZ和紫杉醇的抗癌效果，以及它们在HT-29肿瘤携带裸鼠和YM-1、HT-29细胞系中的抗癌协同作用。为了进一步评估，还进行了组织病理学实验。此外，通过99mTc-MIBI摄取和特定的体内生物分布研究了ITZ对P-糖蛋白（P-gp）的抑制作用。心肌灌注成像剂99mTc-MIBI是诊断某些恶性肿瘤的有效放射性示踪剂，而P-gp调节因子会影响99mTc-MIBI在肝脏和肿瘤中的积累。在体外和体内异种移植模型中，数据支持了紫杉醇和ITZ单独或联合使用对人类结肠癌可能的抗癌效果。这项研究使用HT-29肿瘤携带裸鼠来测试ITZ作为P-gp抑制剂的效果，以及它与紫杉醇之间的治疗协同作用，通过99mTc-MIBI的积累来评估。结果显示，ITZ有效抑制了P-gp介导的细胞外排，从而增强了紫杉醇在HT-29细胞中的细胞毒性效果。ITZ、紫杉醇联合治疗的小鼠肿瘤体积分别比对照组小36.21%、60.02%和73.3%。治疗结束后，联合使用紫杉醇和ITZ的裸鼠肿瘤生长减少了约33.31%。生物分布结果显示，与对照组和单独使用紫杉醇组相比，同时使用ITZ和紫杉醇时，肿瘤区域的放射性积累增加。心脏和肝脏组织的ID%下降，而同时使用这两种药物时，这些器官中的99mTc-MIBI积累增加。组织病理学数据也证实了这些结果。这些结果表明，尽管紫杉醇或ITZ单独使用对HT-29人结直肠癌有效，但两者联合使用可以产生协同的抗癌效果。99mTc-MIBI是一种有用的放射性示踪剂，用于追踪多药耐药（MDR）肿瘤对治疗的反应。
沈培文等人研究了2011年1月至2015年12月期间接受ITZ治疗的台湾国家健康保险研究数据库中的大量患者数据，探讨了ITZ在自噬诱导细胞死亡中的分子机制。研究发现，接受ITZ治疗的结肠癌患者5年生存率显著提高。ITZ还引发了Caspase-3的切割和COLO 205、HCT 116细胞的G1细胞周期停滞，同时降低了细胞活力和细胞聚集能力。值得注意的是，ITZ增加了p62和LC3B的表达，进而促进了自噬。当LC3被敲低后，ITZ处理的COLO 205和HCT 116细胞的活力显著增加。研究表明，ITZ可能对结肠癌患者有益，其潜在的分子机制可能与触发自噬性细胞死亡有关。该研究利用靶向类器官测序数据分析了FDA批准的药物，发现抗真菌药物ITZ可能能够治疗结直肠癌肿瘤。然而，ITZ对结直肠癌肿瘤的影响及其机制尚未得到充分研究。通过对接受或未接受ITZ治疗的四只小鼠的肿瘤样本进行单细胞RNA测序，发现在两组之间细胞群体百分比和基因表达谱存在显著差异。研究表明，ITZ可能抑制肿瘤生长和糖酵解。研究发现CEBPB是ITZ的一个新靶点，通过抑制Enolase 1（ENO1）的表达，CEBPB的沉默可能抑制晚期结直肠癌（CRC）的糖酵解和肿瘤发展。临床研究显示，结肠癌患者的CEPBB表达水平较高，这与较低的生存率相关。总之，ITZ治疗改变了基因表达谱和细胞组成。通过CEBP–ENO1轴，ITZ抑制了肿瘤发展和细胞糖酵解。这项工作为CRC的靶向/联合治疗提供了理论基础，阐明了ITZ对肿瘤生长的新能量代谢机制。
本研究考察了化合物diosgenin和ITZ对结肠癌细胞的抗癌效果，以及通过纳米脂质体药物递送系统的药物递送效果。通过成功制备和表征纳米脂质体作为药物递送载体，证明了高效给药的重要一步，这些纳米脂质体具有优异的封装效率和在亲水内部的成功结合。制备每种化合物loading的纳米脂质体时使用了非离子表面活性剂、胆固醇和适当的化合物。过程包括薄膜水化后的超声处理和旋转蒸发器。根据动态光散射，装有ITZ的纳米脂质体平均大小为343.8纳米，而装有diosgenin的纳米脂质体为194.3纳米。研究显示，ITZ和diosgenin的封装效率分别为72.4%和69%。当给予HCT116结直肠癌细胞系时，细胞毒性试验表明，ITZ和diosgenin的IC50值分别为53.84 µM和45.8 µM，相应的loaded纳米脂质体的IC50值分别为36.58 µM和59.58 µM。细胞毒性实验进一步证实了这些化合物的有效性，显示封装后细胞死亡显著减少，表明安全性提高，副作用减少。这些结果为ITZ和diosgenin在结肠癌治疗中的更好的治疗效果和更少的副作用带来了希望，为这两种生物活性化学物质的临床前和临床开发铺平了道路。
本研究使用抗癌药物ITZ来识别一个新的治疗靶点，因为与其他癌细胞系相比，ITZ对人类宫颈鳞状癌细胞系（CaSki）的影响最大。在细胞生长测试中，抑制剂和ITZ靶向了潜在的促 résolution 介质（SPMs）的代谢途径。作为潜在的SPMs，发现了resolvin E3、resolvin E2、前列腺素J2（PGJ2）、delta-12-PGJ2和maresin 2。12/15-脂氧合酶抑制剂减弱了ITZ的抑制效果。这种酶参与将18-羟基二十碳五烯酸转化为resolvin E3。PGJ2代谢途径的抑制并未影响ITZ的治疗效果。Resolving E3是SPMs代谢途径的一部分，可能是ITZ的抗癌靶点。
Isono等人研究了ITZ如何影响CaSki宫颈癌细胞的膜脂质含量并抑制胆固醇的移动。使用filipin染色和共聚焦显微镜观察ITZ对胆固醇运输的影响。根据filipin染色，ITZ处理后细胞内胆固醇的分布与U18666A（胆固醇转运抑制剂）处理后的分布相似。液相色谱/质谱（LC/MS）研究显示，CaSki细胞中的磷脂酰丝氨酸水平显著下降，而溶血磷脂酰胆碱水平上升。ITZ改变了磷脂组成，阻止了胆固醇的移动。ITZ的抗癌作用可能通过改变细胞膜得到增强。研究表明，五种常用药物组成的EC5方案可以阻止子宫内膜癌的进展，包括治疗骨质疏松症的门罗酸阿仑膦酸盐、镇痛药塞来昔布、抗真菌药ITZ、助眠药雷美替昂和降胆固醇药辛伐他汀。尽管有理由使用EC5方案作为辅助治疗手段，但其安全性和有效性证据不足。
本研究探讨了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）及其在肿瘤形成途径中的作用。使用人类单核细胞白血病细胞系（THP-1）生成M1和M2巨噬细胞，并评估了它们的形态特征。分别使用Western blot和酶联免疫吸附试验评估细胞膜抗原和分泌蛋白。通过液相色谱和串联质谱进行了细胞蛋白组学分析。在添加M2巨噬细胞上清液或与M2巨噬细胞共培养（是否有10^-5 M ITZ）后，评估了宫颈癌细胞（CaSki）的活力。M1巨噬细胞共培养降低了CaSki细胞的增殖（p = 0.012），而M2巨噬细胞共培养则增加了CaSki细胞的增殖（p < 0.0001）。接受ITZ处理24小时后，M2巨噬细胞转变为M1样细胞，并显示出趋化因子配体18（CCL18）和分化簇163（CD163）的表达降低。在ITZ治疗期间，M1样表型持续了七周，去除ITZ后恢复了正常状态。对接受ITZ处理的M2巨噬细胞进行蛋白质组学分析，也显示出了M1样特征，包括与肿瘤坏死因子（TNF）相关的蛋白质增加。ITZ处理后，CaSki细胞的生长受到M2巨噬细胞上清液和与M2巨噬细胞共培养的强烈抑制（每种情况p < 0.0001）。ITZ通过抑制宫颈癌细胞增殖和将M2巨噬细胞重新极化为M1型，表现出TAM介导的抗癌效果。
本研究通过测试28种上皮卵巢癌（EOC）细胞系来考察ITZ的作用谱。在两种细胞系（TOV1946和OVCAR5）中进行了全基因组dropout基因组规模的 clustered regularly interspaced short palindromic repeats敏感性测试，以检测与ITZ联合使用的合成致死性。随后进行了I期剂量递增试验，评估ITZ和羟氯喹联合使用的效果，对象为铂耐药EOC（NCT03081702）患者。研究发现EOC细胞系对ITZ的敏感性范围广泛。研究显示，自噬抑制剂氯喹涉及跨高尔基网络、晚期内体/溶酶体途径；自噬抑制剂氯喹表现出类似的途径。此外，细胞毒性协同作用与氯喹导致溶酶体功能障碍的能力有关。临床试验中，11名患者至少接受了一个周期的ITZ和羟氯喹治疗。建议的II期剂量分别为每天300毫克和600毫克，治疗既安全又可行。连续活检的药效学评估显示了有限的药物动力学影响。通过改变溶酶体功能，ITZ和氯喹在体外显示出协同效应和强抗癌效果。当剂量增加时，这种药物组合并未显示出任何临床抗癌效果。78
胰腺癌
这项研究考察了第一-line化疗（包括吉西他滨、纳武利嘌呤、奥沙利铂和ITZ（GnPO-ITC）对转移性胰腺癌（mPC）患者的疗效和副作用。研究共纳入了81名患者（平均年龄=64岁），其东部合作肿瘤组织学组（ECOG）绩效状态为0-1。患者每两周接受一次ITZ（400毫克），并在第一天接受纳武利嘌呤（125毫克/平方米）、吉西他滨（1000毫克/平方米）和奥沙利铂（85毫克/平方米）。患者检测到的转移部位包括腹膜（n=23，28%）、远端淋巴结（n=24，30%）、肝脏（n=55，68%）和肺部（n=18，22%）。在开始化疗后的28天内，15名患者（19%）出现了≥3级的常见血液学不良反应。周围感觉神经病变是导致治疗中断的主要原因，占36名患者（44%）。总体上，64%的患者对治疗有反应[95%置信区间=54-75%]。总体中位生存期为14.4个月（95%置信区间=11.4-17.3个月），而无进展生存期的中位数为8.3个月（95%置信区间=6.8-9.8个月）。在52名有反应的患者中，有24名（46%）接受了转化手术，但这并未延长生存期（p=0.279）。在71名（88%）患者中，需要使用伊立替康作为第二-line治疗。33名患者（41%）接受了肝动脉化疗，而27名患者（33%）接受了放疗。在可控的毒性下，GnPO-ITC方案显示出减少疾病进展和提高总体生存期的积极效果。79
这项工作提供了将吉西他滨、纳武利嘌呤（目前治疗胰腺导管腺癌的标准细胞毒性药物）与五种来自普通医疗实践的非肿瘤药物的联合使用的信息和依据。研究人员使用了如吡拉西坦（一种用于治疗疟疾或弓形虫病的老牌抗菌药物）、ITZ（一种老牌抗真菌药物）、阿奇霉素（一种老牌广谱抗生素）以及厄贝沙坦（一种血管紧张素受体阻断剂）来治疗高血压。通过分析胰腺导管腺癌特定的生长驱动机制，并与之前提到的IPIAD药物的全面信息进行比较，可以预测这种联合治疗方案的治疗效益并限制癌症的生长。然而，这些措施并不能减缓转移性胰腺导管腺癌的进展。80
Chacon-Fajardo等人描述了ITZ（一种在临床环境中使用的口服抗真菌药物）通过复杂的基质途径在单细胞水平上增强PDAC（胰腺导管腺癌）的整体抗肿瘤反应的机制。根据对基因改造的KPC模型（LSL-KrasG12D; LSL-Trp53 R172H/+）的单细胞RNAseq分析，在ITZ治疗后，促肿瘤生长的CD105+癌相关纤维母细胞（CAF）的特征显著下调。此外，根据CAF亚群的单细胞轨迹推断，该治疗对导致PDAC纤维化的肌成纤维细胞（myCAFs）也有显著影响。免疫荧光研究也显示，用ITZ处理的肿瘤中胶原沉积减少，基质重塑发生了变化，这些发现得到了证实。巨噬细胞群体发生了显著的积极变化，例如M1样促炎巨噬细胞的富集（通过免疫荧光得到确认），以及Cxcl9-Cxcr3和Tnf1rs-1a/1b配体-受体的正向信号传导，支持了ITZ对PDAC免疫环境的潜在积极效应。在一个先进的胰腺癌体内模型中，scRNAseq显示，在ITZ治疗后，胰腺肿瘤微环境中调节性T细胞的归巢和功能潜力信号减弱与CD8+ T细胞浸润增加有关。更重要的是，这与免疫检查点阻断反应的显著改善相关。总之，这些结合分子生物学和生物信息学的研究为免疫疗法与ITZ联合治疗胰腺癌提供了科学依据。这项研究利用生物信息学和计算机模拟研究，评估了胰腺癌与B3GALT5酶之间的联系。通过分子对接研究发现，FDA批准的药物6-AZA-UTP和ITZ是B3GALT5酶的潜在抑制剂。根据对胰腺癌细胞系AsPC-1和MIA PaCa-2的生物测试，这两种物质显著降低了细胞活力。根据流式细胞术数据，这两种药物通过减少SSEA-3的表达，成功抑制了B3GALT5酶的激活。此外，这两种物质通过诱导胰腺癌细胞凋亡、防止细胞粘附、集落形成和迁移，表现出强烈的抗肿瘤作用。值得注意的是，这两种药物都没有任何有害或致癌作用，并且具有良好的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）特性。根据研究，ITZ和6-AZA-UTP可以有效降低B3GALT5酶的活性，从而抑制肿瘤并防止转移。这些结果表明，ITZ或6-AZA-UTP都可以通过重新利用现有药物来抑制B3GALT5酶的活性，可能成为治疗胰腺癌的有用治疗选择。82
食管癌
这项研究旨在阐明ITZ的作用机制及其对食管癌的影响。在腺癌和食管鳞状细胞癌细胞系中，ITZ导致G1期细胞周期停滞并抑制细胞增殖。使用无偏激酶阵列研究发现，ITZ减少了OE33食管癌细胞中蛋白激酶AKT的磷酸化。此外，在食管癌细胞中，ITZ降低了上游PI3K的磷酸化、上游受体酪氨酸激酶HER2的转录表达以及下游核糖体蛋白S6的磷酸化。HER2是酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼的目标，siRNA介导的HER2敲低也在体外抑制了癌细胞的发展。在食道和肿瘤中含有可测量量的ITZ及其主要代谢物羟基-ITZ的小鼠中，ITZ显著抑制了OE33来源的移植物生长。与接受安慰剂的小鼠相比，接受ITZ的小鼠的移植物中HER2总蛋白和AKT及S6蛋白的磷酸化水平更低（P=0.033）。在早期I期临床试验（NCT02749513）中，ITZ降低了食管癌患者肿瘤中HER2总蛋白的表达以及AKT和S6蛋白的磷酸化。这些发现表明，ITZ通过阻断HER2/AKT信号通路，在食管癌中具有强烈的抗肿瘤效果。83
该研究的目标是确定阻断SHH通路是否可以阻止巴雷特食管（BE）发展成食管癌。利用手术大鼠反流模型（BM）研究了ITZ的有效性。从手术后24周开始，每周进行一次ITZ（治疗组；200毫克/千克）或生理盐水（对照组）的腹腔注射。与ITZ组相比，在24只动物中有22只（91%）出现了BM，而在对照组31只动物中有29只（93%）出现了BM。对照组中EAC的发生率显著较低，分别为31只中的10只（32%），而ITZ组为24只中的2只（8%）（P=0.033）。ITZ还降低了食道中的SHH水平（P=0.12）。在24个月的消融治疗后，复发或持续性异型增生的BE患者的食道组织中，远端BE中的SHH和Indian hedgehog表达明显高于近端鳞状上皮（比值比=6.1（95%置信区间：1.6, 23.4）和比值比=6.4（95%置信区间：1.2, 32.8））。在BM的临床前动物模型中，ITZ显著降低了SHH的表达和EAC的形成。与正常食管鳞状上皮相比，BE组织中SHH、Indian hedgehog和骨形态发生蛋白的水平更高。84
前列腺癌
Lima, Thiago S.等人之前创建了两种对多西他赛（DTX）具有抗性的前列腺癌细胞系LNCaPR和C4-2BR。这些细胞系分别来源于依赖雄激素的LNCaP细胞系和独立的雄激素C4-2B亚系。本研究通过药物筛选确定，口服抗真菌药物ITZ能够使对DTX耐药的LNCaPR和C4-2BR前列腺癌细胞重新敏感。ITZ可以使多种DTX耐药的细胞类型重新敏感，包括对多西他赛耐药的乳腺癌细胞以及来自前列腺癌的细胞，如PC-3和DU145。ATP结合盒（ABC）转运蛋白ABCB1（通常称为P-糖蛋白）的表达对于这一作用是必要的。根据ITZ与ABCB1结合的分子模型，ITZ能够牢固地结合到ABCB1的内向形式，从而阻断DTX的运输。这些发现表明，ITZ可能提供了一种可行的方法来重新敏感化DTX耐药的细胞，增强治疗能力，从而延长转移性去雄激素抵抗前列腺癌患者的寿命。临床前证据表明，羟氯喹（HCQ）和suba-ITZ（SI）可以帮助生化复发的前列腺癌患者避免雄激素剥夺疗法（ADT）的副作用。这项I/II期研究考察了HCQ/SI的安全性、药代动力学（PK）、最大耐受剂量（MTD）、推荐的II期剂量（RP2D）以及在这些患者中的初步疗效。采用滚动六阶段设计，患者接受的HCQ剂量逐渐增加，同时SI固定为150毫克/天。计划随后进行II期Simon 2阶段的队列扩展。共有11名患者接受了HCQ/SI治疗。基线PSA值为4.4 µg/L（范围1.6–22.4），中位年龄为73岁（范围69–77岁）， doubling时间为5.3个月（范围3.3–15.3个月）。在HCQ剂量为600毫克/天时，两名患者出现了剂量限制性毒性：3级丙氨酸转移酶升高和3级腹泻。与药物相关的最常见的不良事件（AEs）包括QTc延长（55%/0%）、恶心（36%/0%）、腹泻（36%/9%）和高血压（91%均为3级）。没有发生4级不良事件或死亡。尽管没有PSA下降（≥50%），但在82%和45%的病例中，PSA doubling时间分别在4周和12周时得到延长，根据PCWG3标准，PSA无进展生存期为5.5个月（2.0–9.0个月）。未经ADT治疗的生存时间为14.3个月（95%置信区间4.9–23.8个月），无转移的生存时间为15.9个月（95%置信区间未评估）。我们将展示PK数据。当HCQ与MTD 600毫克/天和RP2D 400毫克/天联合使用时，HCQ/SI显示出足够的安全性。86
在这项研究中，通过质量设计和多变量分析制备了ITZ纳米粒子（ITR NP）。评估了它们对细胞摄取、细胞增殖的抑制作用以及对前列腺癌（PCa）细胞抑制的机制。ITR NP的安全性通过时间和浓度依赖的溶血潜力和血清稳定性得到了证明。ITR和ITR NP诱导PC-3细胞生长抑制的效果通过形态变化和核染色研究得到证实。与ITR和对照组相比，ITR NP在吸收、活性氧产生和线粒体损伤方面表现更好。细胞周期分析显示，PC-3细胞在G2/M期表现出显著的抑制。在类似于微转移病灶的3D肿瘤球体中，ITR NP显示出了比对照组和ITR更强的抗癌潜力。因此，ITR NP可能是治疗PCa的一个良好替代方案。87
鼻咽癌细胞、实体瘤、血管瘤内皮细胞和舌癌
Xu Ying等人收集了NPC细胞产生的球体，这些球体具有干细胞特性，并发现它们具有某种程度的放射抗性。此外，NPC球体还对铁死亡（ferroptosis）有一定的抵抗力，这表现为谷胱甘肽（GSH）的增加和脂质过氧化物及溶酶体中铁浓度的降低。ITZ也引起了NPC球体的铁死亡，其特征是铁浓度和脂质过氧化物氧的增加、GSH水平的下降以及NPC球体细胞活力的降低。值得注意的是，ITZ部分逆转了NPC球体的放射抗性。从机制上讲，这项研究发现ITZ可以通过将铁隔留在溶酶体中来引起铁死亡，这对于ITZ介导的NPC球体干性的减弱是必要的。因此，这项工作证明了可以利用ITZ杀死NPC干细胞，从而降低放射抗性。该研究评估了OATP1B/CYP3A抑制剂利托那韦或强效CYP3A抑制剂ITZ与抗体-药物组合曲妥珠单抗deruxtecan（T-DXd；DS-8201a）之间的相互作用，后者针对人类表皮生长因子受体2（HER2）。在这项I期、开放标签、单序列交叉研究中，HER2表达的晚期实体瘤患者每三周接受静脉注射T-DXd 5.4毫克/千克。从第2周期的第17天到第3周期结束，患者分别接受ITZ（组2）或利托那韦（组1）治疗。T-DXd + ITZ或利托那韦的安全性 profile与早期关于TDXd单药治疗的报告一致。T-DXd对所有表达HER2的实体瘤类型都显示出令人鼓舞的抗癌效果。伊曲康唑（ITZ）或利托那韦被安全地添加到T-DXd中，且对两种药物的药代动力学没有明显影响。89
在这项研究中，使用人类脐静脉内皮细胞作为对照组，以探讨ITZ对血管瘤内皮细胞（HemECs）的增殖、凋亡和血管生成的影响。通过实时定量聚合酶链反应，确定了参与刺猬（HH）信号通路的基因SHH、PTCH1、SMO和GLI1的表达情况。相关蛋白质的表达通过Western blotting得到了证实。研究结果显示，ITZ以剂量和时间依赖的方式显著降低了HemECs的生存能力。通过抑制细胞增殖和血管生成，ITZ减少了PCNA、Ki67和VEGF的表达。此外，ITZ通过上调BAX表达和抑制BCL2表达导致HemECs发生凋亡。当rhSHH蛋白激活HH通路时，ITZ对HemECs的影响减弱。总之，ITZ抑制了HH信号系统，从而导致了HemECs的凋亡、减缓了增殖并减少了血管生成。因此，ITZ可能是治疗婴儿血管瘤（IH）的一个新选择。90
本研究的目的是评估ITZ对TSCC细胞系侵袭和迁移的影响，并将肿瘤分级和淋巴结受累与免疫组化表达的α-SMA（一种癌症相关成纤维细胞CAF的标记物）和TGF-β联系起来。回顾性地评估了24个不同阶段的TSCC和临床淋巴结受累样本的TGF-β和α-SMA的免疫组化表达。ITZ与PI3/AKT发生了分子对接，并评估了其在由SCC-25和WI-38（正常成纤维细胞）共培养得到的培养基中生长的SCC-25细胞系上的影响。淋巴结受累样本的TGF-β和α-SMA免疫组化表达明显更高。ITZ和PI3/AKT蛋白之间存在显著的相互作用。与对照组相比，ITZ处理组的α-SMA、TGF-β、SNAIL和VEGF的表达以及迁移和侵袭能力明显降低。体外实验表明，ITZ能够阻止TSCC细胞系的侵袭和迁移。91
伊曲康唑与抗癌药物的协同、相加和拮抗作用
伊曲康唑参与了多种信号通路，如抗血管生成作用（VEGFR和mTOR通路）和刺猬信号通路的抑制，显示出对抗癌药物疗效的各种影响，并被认为可以作为癌症治疗的辅助手段。它与紫杉醇的协同作用主要通过这些机制对抗卵巢癌细胞。92 此外，它对P-gp介导的99mTc-MIBI外排泵的影响也与紫杉醇在裸鼠中对HT-29结肠癌细胞的协同作用有关，抑制率为73.3%，而单独使用紫杉醇的抑制率为60.02%。90 它与顺铂的协同作用也与人类肺癌细胞异种移植模型中的相关机制有关。93 在刺猬信号通路方面，它与多西他赛的协同作用已在前列腺癌和MCF-7耐药乳腺癌细胞中得到证实，尽管之前的机制也有描述。85,94,95 这些效果导致了耐药性的逆转，从而克服了化疗耐药性。伊曲康唑还通过抑制SHH/DUSP13B/p-STAT3轴重新使肺癌细胞对奥西美替尼产生敏感性。57 伊曲康唑和奥西美替尼联合使用对奥西美替尼的Cmax和AUC0–t没有显著影响，而氟康唑和伏立康唑在这些药代动力学特性上则有显著增加作用。96 然而，伊曲康唑与长春新碱联合使用时表现出增加的神经毒性，这在使用上需要谨慎。97–100 此外，伊曲康唑及其代谢物会抑制P450酶，可能影响抗癌药物的疗效并产生细胞毒性。101,102 因此，伊曲康唑与多种抗癌药物（包括紫杉醇、顺铂和多西他赛）表现出可接受的协同作用，主要通过抗血管生成通路、抑制刺猬信号通路和影响药物外排泵等机制。这些相互作用可以提高化疗疗效，并有助于克服多种类型的癌症耐药性。此外，它能够逆转肺癌细胞对奥西美替尼的耐药性，这突显了其作为辅助治疗的潜力。然而，由于其對P450酶的影响，以及在与长春新碱等药物联合使用时可能增加的神经毒性，使用时需要谨慎。97–100 新的给药方法
由于伊曲康唑的水溶性差和口服生物利用度不稳定，其在给药方面面临相当大的挑战。其吸收高度依赖于胃酸pH值和食物摄入，导致血浆水平波动。103 药物通过肝脏酶CYP3A4的代谢也会导致药物间的相互作用。104 此外，伊曲康唑在某些组织中的渗透有限，限制了其效果。105 而且，由于其疏水性，使得静脉和口服给药变得复杂。这些限制通常需要调整剂量并密切监测，以确保治疗效果同时最小化毒性。然而，有多种药物给药方法，如环糊精复合物（提高稳定性和溶解度）、pH敏感性制剂（用于口服给药）、靶向递送系统、静脉制剂和基于脂质的制剂，以提高伊曲康唑的效果。106–108
与其他唑类化合物和标准化疗的比较
在重新开发的唑类抗真菌药物中，伊曲康唑因其多靶点抗癌作用和相对成熟的转化医学证据而独特。伊曲康唑调节多种与癌症相关的通路，如刺猬信号通路、血管生成、胆固醇运输、自噬和mTOR相关过程，而酮康唑的抗癌应用受到肝毒性和内分泌副作用的限制；氟康唑和伏立康唑的抗癌活性较弱且不一致。波萨康唑的抗癌效果主要仍处于临床前阶段，尽管它与伊曲康唑在分子上有某些相似性。与传统的化疗药物相比，伊曲康唑具有更好的安全性、口服给药方式和成本效益。然而，作为单一疗法的有效性通常有限，表明它更适合作为辅助治疗或联合治疗，而不是替代细胞毒性化疗。CYP3A4抑制介导的药物相互作用仍然是一个重要的限制因素，需要谨慎的治疗评估（表2）。表2
伊曲康唑与其他重新开发的唑类化合物及标准化疗的比较概述
方面
伊曲康唑（ITZ）
其他重新开发的唑类化合物
标准化疗
主要抗癌机制
刺猬通路抑制、抗血管生成、胆固醇运输干扰、自噬/mTOR调节
酮康唑：CYP450和雄激素抑制；氟康唑/伏立康唑：弱或间接作用
DNA损伤、有丝分裂抑制、诱导凋亡
9和18
通路靶向范围
广（多靶点）
低至中等
通常为单一主导的细胞毒性机制
9和109
与癌症相关的证据水平
临床前和早期临床试验
主要处于临床前阶段，转化医学数据有限
广泛的临床和监管验证
9和110
毒性特征
总体耐受良好；CYP3A4相互作用
酮康唑：肝毒性；其他药物相互作用多样
高系统性毒性，治疗窗窄
19和109
治疗角色
辅助或联合治疗
实验性
一线或标准治疗
110
成本和可及性
低成本，口服可用
中等
通常成本较高
109
结论
癌症在死亡人数和（在一定程度上）医疗费用方面是一个日益严重的问题，这一点从肿瘤学领域的详细诊断、死亡率和财务支出统计分析中可以得到证明。肿瘤的侵袭和转移能力是导致患者疼痛和临床效果不佳的原因。作为一种新的抗肿瘤治疗药物，伊曲康唑是一种众所周知的抗真菌药物，已被广泛研究其抑制多种信号通路（如Hh通路）的能力。许多恶性肿瘤通过这种药物得到了有效治疗，结果令人满意。此外，它还能抑制Hh信号通路，并似乎具有多个分子靶点，这降低了耐药性，而其他药物通常只针对一个靶点。伊曲康唑的抗肿瘤效果已通过体外、体内和临床试验得到证实，这些研究还确定了几个重要的潜在靶点。有证据表明，它可以诱导胶质母细胞瘤、食管癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌和上皮性卵巢癌的凋亡或自噬。这些发现使伊曲康唑能够提高药物疗效并对抗药物耐药性，既可以单独使用，也可以与其他化疗药物联合使用。尽管目前正在进行相关试验并期待进一步研究，但伊曲康唑必须与其他影响细胞存活的药物联合使用。对于那些与药物耐药性和刺猬通路及血管生成有关的肿瘤，必须长期使用伊曲康唑，并在疾病的不同阶段使用。未来展望
伊曲康唑是一种有前景的重新开发的抗癌药物，但在充分发挥其治疗潜力之前，需要解决许多重要问题和可能性。为了最大化抗癌效果同时减少脱靶效应和药物相互作用，未来的研究应集中于深入了解伊曲康唑及其衍生物的结构-活性关系（SAR）。通过合理改变其化学结构，可以创造对新抗癌信号通路具有更好选择性的新类似物。尽管伊曲康唑已在机制层面证明能影响多个致癌通路，如刺猬通路、Wnt/β-连环蛋白通路、血管生成相关信号通路和自噬，但在不同类型癌症中的具体分子靶点仍不清楚。预计先进的组学技术、系统生物学和靶点解析技术将在阐明作用机制和定位响应预测生物标志物方面发挥重要作用。从治疗角度来看，未来的临床研究应集中于精心设计的、针对癌症的试验，以确定最佳剂量方案、治疗时间和联合治疗方法。具体而言，伊曲康唑与免疫疗法、靶向治疗或化疗的结合可能是改善治疗结果和克服耐药性的可行方法。通过利用先进的药物递送方法（如前药技术或纳米载体）增强其药代动力学特性和生物利用度，也可以提高其治疗适用性。最终，伊曲康唑从重新开发候选药物成为主流抗癌疗法的成功转化将取决于成本效益评估、实际效果和监管考虑。作者贡献
Mahrokh Marzi和Elham Zarenezhad设计了并监督了这项研究。手稿的第一稿由Mahrokh Marzi、Abdolmajid Ghasemian、Ali Ghanbariasad、Ensieh Nournia和Elham Zarenezhad共同撰写。所有作者均批准了最终稿件。利益冲突
作者声明没有竞争利益。缩写
ABC
ATP结合盒
ADMET
吸收、分布、代谢、排泄和毒性
ADT
雄激素剥夺疗法
AEs
不良事件
ALP
碱性磷酸酶
ALT
丙氨酸氨基转移酶
AMPK
5′AMP依赖性蛋白激酶
AP
抗坏血酸棕榈酸酯
ARB
血管紧张素受体拮抗剂
BALF
支气管肺泡灌洗液
BCC
基底细胞癌
BE
Barrett食道
BM
Barrett化生
CAF
癌症相关成纤维细胞
CRC
晚期结直肠癌
cSCC
皮肤鳞状细胞癌
CYP
细胞色素P450单加氧酶
ECOG
东部合作肿瘤学组
ENO1
还氧酶1
EOC
上皮性卵巢癌
EPR
增强渗透性和保留
FDA
食品和药物管理局
GLI
肿瘤相关成纤维细胞同源物
GLY
甘油体
HA
透明质酸
HCQ
羟氯喹
HemECs
血管瘤内皮细胞
Hh通路
刺猬通路
HMGCS1
3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合成酶1
IH
婴儿血管瘤
ITZ
伊曲康唑
ITR NP
伊曲康唑纳米颗粒
LC/MS
液相色谱/质谱
LNC
脂质纳米胶囊
MDR
多药耐药
mPC
转移性胰腺癌
MTD
最大耐受剂量
mTOR
瑞波霉素的作用机制靶点
NIM
微粒中的纳米颗粒
NHF
正常人成纤维细胞
NSCLC
非小细胞肺癌
NPC
尼曼-皮克C型
ORR
总反应率
OS
总生存期
PCa
前列腺癌
PDAC
胰管腺癌
PFS
无进展生存期
P-gp
P-糖蛋白
PK
药代动力学
PMF
概率矩阵分解
PVA
聚乙烯醇500
QbD
生产设计质量
rhShh
重组人Sonic hedgehog
ROS
活性氧物种
RP2D
推荐的II期剂量
SCP2
类固醇载体蛋白2
SD
斯普拉格-道利
SHH
Sonic hedgehog
SMO
Smoothened受体
SPMs
Specialized pro-resolving mediators
SUFU
TAMs
肿瘤相关巨噬细胞
T-DXd
Trastuzumab deruxtecan
TNBC
三阴性乳腺癌
TNF
肿瘤坏死因子
VDAC1
电压依赖性阴离子通道1
VEGF
血管内皮生长因子
VEGFR2
血管内皮生长因子受体2
数据可用性
本综述未包含任何原始研究结果、软件或代码，也没有生成或分析新的数据。致谢
作者感谢Fasa医科大学非传染性疾病研究中心的支持。参考文献
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