摘要
关于含有贝达喹啉-普雷托曼尼德的新型短疗程抗结核（TB）治疗方案的安全数据，尤其是与不良事件（AEs）相关的数据，目前仍然有限。本系统综述旨在通过结合临床试验、实施研究和药物警戒研究的安全数据，提供对该新型治疗方案相关AEs的全面和最新分析。我们使用PubMed、Medline和Web of Science进行了搜索，以识别报告贝达喹啉-普雷托曼尼德治疗方案AE数据的研究。总共纳入了来自不同国家的14项研究，包括7项临床试验、6项实施研究和1项药物警戒研究。临床试验和实施研究中AE的检测方法有所不同。临床试验采用了结构化和标准化的检测方法，而实施研究和药物警戒研究则依赖于自发报告，其中临床试验中报告的AE发生率较高（62.2–100%），而实施研究中为41.8–72.8%。2.2–30.2%的患者出现了严重AE。在这些出现严重AE的患者中，7.7–54.3%需要暂停结核药物的使用，而3.5–13%需要停用结核药物。AE的结果显示79.2%的患者完全康复。然而，即使在完成治疗后，仍有23–32%的患者报告了AE。了解AE对于医疗专业人员来说至关重要，因为早期发现和适当管理AE对于提高结核治疗的耐受性、减少并发症和优化临床结果至关重要。有必要进一步研究在现实世界环境中对这种新型结核治疗方案进行主动监测。
1 引言
结核病（TB）仍然是全球发病率和死亡率的主要原因。耐药结核病（DR-TB）的出现严重阻碍了疾病的有效控制。2023年的最新监测数据显示，在340万份经过利福平耐药性（RR）检测的肺结核病例中，有5.5%表现出耐药性。其中，4.7%被归类为多药耐药或利福平耐药结核病（MDR/RR-TB），0.85%被归类为预广泛耐药（pre-XDR）或广泛耐药结核病（XDR-TB）。
历史上，DR-TB的治疗方案持续时间至少为18个月，涉及四种或更多种活性药物，通常包括注射剂。然而，这些治疗方案与严重的毒性、高昂的治疗费用和患者依从性差有关，最终导致发病率和死亡率增加。因此，人们致力于开发耐受性更好且疗效相当的短疗程全口服治疗方法。因此，越来越多地推荐使用短疗程全口服治疗方案来管理MDR/XDR-TB。临床试验研究了将贝达喹啉和普雷托曼尼德作为基础方案，与其他口服结核药物（包括利奈唑胺、莫西沙星、吡嗪酰胺和氯法齐明）联合使用的疗效和安全性数据，结果显示其对于治疗MDR/XDR-TB具有良好效果。随后，在2022年，世界卫生组织（WHO）推荐了一种6个月的BPaL(M)全口服治疗方案，包括贝达喹啉（B）、普雷托曼尼德（Pa）和利奈唑胺（L），如果证实对这些药物敏感，则添加莫西沙星（M），作为传统9至18个月全口服治疗方案的首选替代方案，某些特殊情况除外，如结核病累及中枢神经系统、骨骼关节系统或播散性（粟粒性）疾病。
BPaL(M)治疗方案被纳入国际临床标准，得到了三项关键临床试验——Nix-TB、Zenix和TB-PRACTECAL的强有力支持。这些研究一致表明，与9个月的短疗程方案和更长疗程的常规方案相比，该方案的疗效成功率和不良反应发生率更低。Nix-TB和Zenix-TB研究报告的良好结果范围为84%至93%。在TB-PRACTECAL研究的修改后的意向治疗人群中，BPaL组获得了更高的良好结果（77%），而标准护理组为52%。此外，BPaL方案的早期治疗中断率较低，且无死亡事件，不良结果发生率为23%，而标准护理组为48%。
尽管取得了这些有希望的结果，但现有的BPaL(M)治疗方案的安全数据仍然有限，主要有两个原因。首先，大多数现有的安全数据来自对照临床试验，可能无法完全反映日常实践中的患者异质性。其次，缺乏长期随访限制了对延迟或累积毒性的理解。这种有限的安全数据在结核病管理中令人担忧，因为延迟识别和管理不良反应（ADRs）可能导致药物耐受性下降、治疗中断、治疗持续时间延长以及潜在的危及生命的并发症，从而削弱治疗效果。
最近的一项系统综述（2024年）分析了亚洲和非洲针对DR-TB的新短疗程治疗方案的安全数据，这些数据仅来自临床试验（Nix-TB、Zenix-TB和TB-PRACTECAL）。同样，Lopes等人（2025年）的一项概述性综述检查了更新的结核治疗方案，包括治疗效果、不良事件、安全性和社会经济影响，但只有两项研究专门讨论了BPaL的不良事件和安全问题。迄今为止，尚无综合性的综述使用临床试验数据和现实世界实施研究的证据来评估BPaL方案的安全性。鉴于BPaL安全数据的局限性，有必要对来自临床试验、实施研究和药物警戒研究的安全性进行更新和全面的综述。这项综述的结果有望提高全球对贝达喹啉和普雷托曼尼德治疗方案安全性的理解，从而做出更明智的治疗决策，并促进其纳入国家和国际结核病治疗指南。
2 材料与方法
2.1 合格标准
本研究遵循PRISMA指南，以确保系统综述过程的透明度、严谨性和可重复性。我们关注了报告接受含有贝达喹啉和普雷托曼尼德作为基础药物的DR-TB患者不良事件（AEs）的研究，这些药物还与其他口服结核药物（包括利奈唑胺、莫西沙星）联合使用。我们的选择标准不仅限于临床试验，还包括展示了这些方案在临床环境中实施的研究。病例报告、综述、社论和未报告不良事件数据的研究被排除在外。
2.2 来源和搜索策略
文献搜索来自三个数据库，包括Medline、Web of Science和Embase。最后一次文章搜索是在2025年4月16日进行的。搜索关键词为：（广泛耐药结核病/或多药耐药结核病）AND（不良药物反应/或不良事件/或药物相关副作用和不良反应）AND（贝达喹啉/或普雷托曼尼德/或利奈唑胺/或莫西沙星）。完整的搜索策略详情可以在补充文件S1中找到。
2.3 选择过程和数据提取
我们使用Covidence®软件（Veritas Health Innovation，澳大利亚）进行文章筛选。在移除重复项后，两名审稿人（NM和ALL）独立筛选了所有识别出的记录的标题和摘要，根据预定义的纳入和排除标准评估其资格。然后获取可能相关研究的全文，并进行详细评估。当有必要时，通过讨论或与第三名审稿人（IYH）协商来解决审稿人之间的分歧。使用标准化的数据提取表格从纳入的研究中收集相关信息，包括研究特征、人口统计、干预措施或暴露、比较结果和关键发现。数据提取由两名审稿人（NM和IYH）独立完成，以确保准确性和一致性。
2.4 偏倚风险
使用特定于研究设计的工具评估纳入研究中的偏倚风险。Cochrane风险偏倚2.0（RoB 2）工具用于随机对照试验（RCTs），Newcastle-Ottawa量表（NOS）用于观察性研究，Joanna Briggs Institute（JBI）批判性评估清单用于病例系列研究。RoB 2总分较高的研究、NOS质量较差的研究，或未达到JBI标准70%以上的研究被排除在本系统综述之外。两名审稿人（ALL和IYH）独立评估每项研究，任何分歧通过共识或第三名审稿人（NM）解决。
2.5 数据分析
提取了与贝达喹啉-普雷托曼尼德治疗方案相关的AE，并按类型、频率、严重程度、AE管理和结果进行了分类，如果可行的话，还包括了长期AE监测。联系了纳入研究的相应作者以获取缺失的信息。数据以表格形式总结，以突出研究之间的模式和差异。特别关注了严重不良事件（SAEs）和导致治疗中断的AE。由于研究方法在AE评估和报告方面的差异，没有进行荟萃分析。相反，通过叙述性综合方法呈现了AE的全面数据。
3 结果
3.1 系统文献综述
3.1.1 筛选过程
PRISMA筛选过程如图1所示。我们从搜索到的数据库中识别出1625篇文章。在移除重复记录后，有1337篇文章可用于标题和摘要筛选。共有1218篇文章被排除，主要是因为它们是针对药物敏感结核病或其他疾病进行的。在选中进行全文筛选的119篇文章中，有65篇文章被排除，主要是因为它们不是基于贝达喹啉-普雷托曼尼德的方案；另有40篇文章因为以下原因被排除：非原创研究文章（例如综述文章、病例报告n=31）、药物经济学研究（n=2）、药代动力学研究（n=2）、临床前研究（n=1）、全文无法获取（n=3）以及研究人群不同（n=1）。共有14篇文章符合所有资格标准，被纳入数据提取和分析。图1显示了系统综述中文章选择的PRISMA图表。
3.1.2 研究特征
我们发现了三种类型的研究：临床试验（n=7）、实施研究（n=6）和药物警戒研究（n=1）。贝达喹啉-普雷托曼尼德方案的组合包括利奈唑胺、莫西沙星、氯法齐明（C）和吡嗪酰胺（Z），形成了以下方案：BPaL、BPaLM、BPaLC和BPaMZ。纳入本综述的临床试验包括Nix-TB、Zenix-TB、TB-PRACTECAL、SimpliciTB、NC-005研究和Padmapriyadarsini等人的研究。对于TB-PRACTECAL研究，我们纳入了两篇文章；第一篇提供了治疗期间的不良事件数据，第二篇文章提供了治疗完成后发生的不良事件信息。实施研究展示了在美国、意大利、泰国、印度尼西亚、吉尔吉斯斯坦、菲律宾、越南、白俄罗斯和乌兹别克斯坦等国的医疗环境中使用的贝达喹啉-普雷托曼尼德方案。不良事件的全球报告来自使用美国FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库的回顾性药物警戒分析。研究特征数据见表1。
3.1.2 研究特征
我们发现了三种类型的研究：临床试验（n=7）、实施研究（n=6）和药物警戒研究（n=1）。贝达喹啉-普雷托曼尼德方案的组合包括利奈唑胺、莫西沙星、氯法齐明（C）和吡嗪酰胺（Z），形成了以下方案：BPaL、BPaLM、BPaLC和BPaMZ。纳入本综述的临床试验包括Nix-TB、Zenix-TB、TB-PRACTECAL、SimpliciTB、NC-005研究和Padmapriyadarsini等人的研究。对于TB-PRACTECAL研究，我们纳入了两篇文章；第一篇提供了治疗期间的不良事件数据，第二篇文章提供了治疗完成后发生的不良事件信息。实施研究显示了在多个国家（包括美国、意大利、泰国、印度尼西亚、吉尔吉斯斯坦、菲律宾、越南、白俄罗斯和乌兹别克斯坦）的医疗环境中使用贝达喹啉-普雷托曼尼德方案的情况。不良事件的全球报告来自使用US FDA Adverse Event Reporting System（FAERS）数据库的回顾性药物警戒分析。研究特征数据见表1。
3.2.2 研究特征
我们发现了三种类型的研究：临床试验（n=7）、实施研究（n=6）和药物警戒研究（n=1）。贝达喹啉-普雷托曼尼德方案的组合包括利奈唑胺、莫西沙星、氯法齐明（C）和吡嗪酰胺（Z），形成了以下方案：BPaL、BPaLM、BPaLC和BPaMZ。纳入本综述的临床试验包括Nix-TB、Zenix-TB、TB-PRACTECAL、SimpliciTB、NC-005研究和Padmapriyadarsini等人的研究。根据无国界医生（MSF）最新版的严重程度分级标准，AE（不良事件）的严重程度分为1-4级。
BPaLC
126
122（96.8%）
38（30.2%）
BPaL
122
120（98.4%）
27（22.1%）
Padmapriyadarsini等人，2024年
印度
开放标签、多中心、平行组、随机临床试验
耐多药结核病（MDR）和预耐多药结核病（pre-XDR）
第1-9周：
第10-26周：
在每次就诊时评估AE，并根据DAIDS 2.1版和CTCAE 5.0版标准进行分类
26周BPaL（600毫克）
135
106（78.5%）
96（71.1%）
8（5.9%）
9周BPaL（600毫克）+ 17周BPaL（300毫克）
135
112（83.0%）
84（62.2%）
13（9.6%）
13周BPaL（600毫克）+ 13周BPaL（300毫克）
133
101（75.9%）
85（63.9%）
7（5.3%）
Cevik等人，2024年
SimpliciTB
南非、坦桑尼亚、乌干达、格鲁吉亚、俄罗斯、菲律宾、马来西亚和巴西
部分随机对照、开放标签、二期c多中心试验
耐药结核病（DR-TB）
BPaMZ
149
123（82.6%）
16（10.7%）
AE在最初8周内每周进行评估，并根据DMID成人毒性分级标准进行分类。主要安全终点：治疗相关不良事件（TEAE）
实施研究
Goswami等人，2022年
美国
实施研究
耐多药结核病（MDR）、预耐多药结核病（pre-XDR）和耐多药广泛耐药结核病（XDR）
BPaL
20
12（60.0%）
NA
Gualano等人，2025年
意大利
队列研究
利福平耐药结核病（RR）、耐多药结核病（MDR）和预耐多药结核病（pre-XDR）
BPaL和BPaLM
22
11/19（57.9%）
NA
AE在每次就诊时记录，按照WHO定义和严重程度分级标准（1-5级）进行分析
Sangsayunh等人，2024年
泰国
病例系列研究
利福平耐药结核病（RR-TB）、耐多药结核病（MDR-TB）、预耐多药结核病（pre-XDR-TB）
Labuda等人，2024年
美国
实施研究
耐多药结核病（MDR）、预耐多药结核病（pre-XDR）和耐多药广泛耐药结核病（XDR）
BPaLM
36
12/21（57.1%）
NA
Wares等人，2024年
LIFT-TB项目
印度尼西亚、吉尔吉斯斯坦、菲律宾、乌兹别克斯坦、越南、缅甸、乌克兰
操作研究
利福平耐药结核病（RR）和耐多药结核病（MDR）
Sinha等人，2025年
白俄罗斯和乌兹别克斯坦
前瞻性队列研究
利福平耐药结核病（RR）、耐多药结核病（MDR）和预耐多药结核病（pre-XDR）
药物警戒研究
He等人，2025年
全球
回顾性药物警戒分析
BPaL相关AE报告=32,965
来自患者和医疗保健提供者的自愿报告，根据MedDRA分类
BPaL相关药物性肝损伤（DILI）报告=2,079
1,228/1,242（98.9%）
缩写：AE：不良事件；BPaL：贝达喹啉、普托玛尼德和利奈唑胺；BPaLC：贝达喹啉、普托玛尼德、利奈唑胺和克拉福齐明；BPaLM：贝达喹啉、普托玛尼德、利奈唑胺和莫西沙星；BPaMZ：贝达喹啉、普托玛尼德、莫西沙星和吡嗪酰胺；CTCAE：不良事件通用术语标准；DAIDS：美国国家过敏和传染病研究所艾滋病部门；DILI：药物性肝损伤；DMID：微生物学和传染病部门；DR-TB：耐药结核病；MDR-TB：多重耐药结核病；MedDRA：监管活动医学词典；MSF：无国界医生；pre-XDR：预耐多药结核病；RR：利福平耐药结核病；SAE：严重不良事件；SOC：系统器官分类；TEAE：治疗期间出现的不良事件。
a：至少有一种TEAE的患者。
b：至少有一种严重AE的患者。
c：仅针对严重不良事件的数据。
d：基于表明DILI后果严重程度的AE报告数量。
3.1.3 偏倚风险
五项研究使用了RoB评分方法，七项研究使用了NOS评分方法，另外五项研究使用了JBI评分方法。评估结果显示，所有研究均符合纳入此系统评价的最低标准。每种偏倚风险的详细评估结果可在补充材料S2中找到。
3.2 贝达喹啉–普托玛尼德方案的不良事件（AEs）
3.2.1 不良事件的识别方法和分类
临床试验采用了结构化且详细的AE检测方法，所有患者都在每次就诊时接受了AE评估。三项研究（Nix-TB、Zenix-TB和TB-PRACTECAL）使用了MedDRA作为编码系统，并据此定义了治疗期间出现的不良事件（TEAE）。AE使用多种分级系统进行分级，如微生物学和传染病部门（DMID）及美国国家过敏和传染病研究所（DAIDS）制定的标准（见表1）。与临床试验不同，实施研究中的AE并非全部使用结构化方法进行识别。三项实施研究提到研究者在治疗期间检查了AE，而在其他三项研究中，识别AE的方法在文章中未明确说明。因此，这些实施研究的AE数据较为有限。相比之下，药物警戒研究使用了与临床试验相同的MedDRA编码系统，但AE的来源是来自消费者、医疗保健提供者和药师的自发报告。
在这项系统评价中，我们总结了14项研究中关于贝达喹啉–普托玛尼德方案的AE数据（如有补充数据则一并纳入）。我们描述了DR-TB患者的AE发生率，并根据器官系统、严重程度、处理方式、结局以及结核病治疗完成后发生的AE进行了分类。总体而言，不同研究在AE数据的呈现方式上存在差异。临床试验收集了整个研究期间的AE数据，而实施研究仅收集了DR-TB治疗期间的AE数据。此外，有四项研究提供了具体的AE数据。例如，Sinha等人仅报告了3级及以上的AE，而Padmapriyadarsini等人记录了治疗第1-9周和第10-26周的AE。药物警戒研究专门针对药物性肝损伤（DILI），数据来源为FAERS数据库。此外，只有TB-PRACTECAL研究具有治疗完成后的长期AE监测数据（72周和108周）。
3.2.2 不良事件（AEs）和严重不良事件（SAEs）
临床试验中贝达喹啉–普托玛尼德方案的AE发生率显著高于实施研究。在临床试验中，DR-TB患者的AE发生率为62.2%至100%，而实施研究中为41.8%至72.8%。八项研究中，41.8%至100%的患者出现了AE，其中2.2%至30.2%为严重AE。一项为期四年的药物警戒报告共记录了32,965起与BPaL方案相关的AE，其中2,079起为药物性肝损伤（DILI）。
3.2.3 特殊关注的不良事件（AESI）
我们将纳入研究中的特定AE分为11个器官系统：肝脏和胰腺、血液系统、消化系统、心脏和血管系统、肾脏和电解质系统、神经系统、肌肉骨骼系统、感觉系统、皮肤系统及呼吸系统（表2）。四项临床试验报告了更详细的器官系统AE数据。
3.2.1 不良事件识别方法和分类
临床试验使用了结构化的AE检测方法，所有患者均在每次就诊时进行了AE评估。三项研究（Nix-TB、Zenix-TB和TB-PRACTECAL）使用了MedDRA作为编码系统。AE根据不同的分级系统进行分级，如微生物学和传染病部门（DMID）及美国国家过敏和传染病研究所（DAIDS）制定的标准。与临床试验不同，实施研究中的AE并非全部使用结构化方法进行识别。三项实施研究中提到研究者在治疗期间检查了AE，而另外三项研究中未明确说明AE的识别方法。因此，这些实施研究的AE数据较为有限。制药警戒研究使用了与临床试验相同的MedDRA编码系统，但AE的来源是来自消费者、医疗保健提供者和药师的自发报告。
在本系统评价中，我们总结了14项研究中关于贝达喹啉–普托玛尼德方案的AE数据（如补充数据可用则一并纳入）。我们描述了DR-TB患者的AE发生率，并根据器官系统、严重程度、处理方式、结局以及治疗完成后发生的AE进行了分类。总体而言，不同研究在AE数据的呈现方式上存在差异。临床试验提供了整个研究期间的AE数据，而实施研究仅收集了DR-TB治疗期间的AE数据。此外，四项研究提供了具体的AE数据。例如，Sinha等人仅报告了3级及以上的AE，而Padmapriyadarsini等人记录了治疗第1-9周和第10-26周的AE。药物警戒研究专门针对药物性肝损伤（DILI），数据来源为FAERS数据库。TB-PRACTECAL研究具有治疗完成后的长期AE监测数据（72周和108周）。
3.2.2 肝脏和胰腺系统
* 肝酶升高：9例（15.0%）、17例（15.6%）、3例（6.6%）、86例（57.0%）、99例（78.6%）、417起事件
* 高胆红素血症：2例（1.8%）、0例、10例（6.6%）、8例（6.3%）、5例（4.1%）、259起事件
* 血清脂肪酶升高：5例（4.6%）、1例（2.2%）、15例（9.9%）、10例（7.9%）
* 血清淀粉酶升高：9例（8.3%）、1例（0.7%）、2例（1.6%）、89起事件
3.2.3 血液系统
* 贫血：40例（36.7%）、1例（2.2%）、22例（14.6%）、16例（12.7%）、13例（10.7%）、183例（45.4%）
* 中性粒细胞减少/中性粒细胞缺乏：9例（8.3%）、3例（6.6%）、22例（14.6%）、11例（8.7%）、15例（12.3%）、13例（10.7%）
* 短暂性白细胞减少：2例（1.8%）、1例（2.2%）、27例（17.8%）、17例（13.5%）、26例（21.3%）
* 血小板减少：6例（5.5%）、1例（2.2%）、5例（3.3%）、1例（0.8%）、2例（1.6%）、91起事件
* 骨髓抑制：52例（47.7%）
3.2.4 消化系统
* 胃肠道疾病：73例（66.9%）、10例（22.2%）、252起事件、165起事件、117起事件、86起事件
* 心脏和血管系统：心律异常/QTc间期延长：0例、6例（5.5%）、0例、1例（0.7%）、3例（2.4%）、163起事件、28例（18.8%）、2例（10.5%）、1例（7.1%）、5例（5.1%）、0例
* 心悸：3例（2.8%）、0例、3例（2.0%）、2例（1.6%）、0例
* 房室传导阻滞：2例（4.4%）、0例
* 肾脏和电解质失衡：急性肾损伤/肾功能障碍：1例（0.9%）、4例（2.6%）、0例、1例（0.8%）、2例（9.5%）、2例（0.5%）、2例（0.9%）、2例（1.8%）
* 低钙血症：2例（1.8%）、0例、10例（6.6%）、4例（3.2%）、8例（6.6%）、99例（24.6%）
* 高钙血症：0例、0例、2例（1.6%）
* 低钾血症：2例（1.8%）、0例、0例
* 高钾血症：3例（2.8%）、1例（2.2%）、7例（4.6%）、4例（3.2%）、6例（4.9%）
* 神经系统：周围神经病变：88例（80.7%）、11例（24.4%）、3例（2.0%）、4例（3.3%）、66例（16.4%）、6例（30.0%）、2例（10.5%）、2例（22.2%）、4例（28.6%）、17例（17.3%）、5例（23.8%）
* 震颤：1例（0.9%）、0例
* 疲劳：3例（2.8%）、0例、3例（2.0%）
* 肌肉骨骼系统：肌痛：7例（6.4%）、1例（0.7%）、0例
* 关节痛：7例（6.4%）、1例（0.7%）、0例
* 视觉障碍/视神经炎：2例（1.8%）、0例、0例
* 听力损失/耳聋：1例（2.2%）、5例（3.3%）、2例（1.6%）、4例（3.3%）、2例（9.5%）
* 听力下降/耳聋：1例（2.2%）、5例（3.3%）、2例（1.6%）、1例（5.0%）
* 平衡功能障碍：0例、1例（0.8%）
* 皮肤系统：过敏反应/皮疹：18例（16.5%）、3例（6.7%）、14例（9.3%）、21例（16.7%）、21例（17.2%）、3例（0.7%）、2例（0.9%）、16例（14.7%）、3例（6.7%）、7例（4.6%）、10例（7.9%）、9例（7.4%）、1例（5.0%）
* 神经系统：抑郁：3例（2.8%）、5例（3.3%）、5例（5.0%）、5例（25.0%）、9例（9.2%）、自杀念头或企图：1例（0.9%）
* 呼吸系统：咯血：14例（12.8%）、1例（2.2%）、5例（3.3%）、7例（5.6%）、4例（3.7%）、0例
* 肺炎：4例（3.7%）、0例
* 其他：月经不调：0例、1例（0.8%）相比之下，临床试验中胃肠道疾病的最高患病率为66.9%，而在实施研究中最高患病率为17.4%。
临床试验中心律异常或QTc间期延长的最高患病率为18.8%，而在实施研究中为10.5%。相比之下，在三项临床试验和两项实施研究中未报告与QTc间期相关的事件。三项临床试验中心悸的患病率范围为0%至2.8%。还有两项临床试验检测到一度房室传导阻滞的偶发情况，发生率为约0.8%至4.4%。
两项临床试验中急性肾损伤或肾功能障碍的总体患病率范围为0%至2.6%。然而，有一项实施研究报告称这些情况发生在9.5%的患者中。我们还总结了电解质失衡的数据，如低钙血症、高钙血症、低钾血症和高钾血症，这些数据仅来自临床试验；这些病例数量有限，患病率范围为1.8%至24.6%。
在神经系统方面，患者出现了周围神经病变、震颤和疲劳等症状。其中，周围神经病变最为常见，在临床试验中的发生率为80.7%，在实施研究中为30.0%。震颤和疲劳的报告频率较低，实施研究中的发生率分别为8.7%和5.0%。与肌肉骨骼系统、感觉系统、皮肤系统、神经精神和呼吸系统相关的不良事件在临床试验和实施研究中的发生率均低于25%。对于肌肉骨骼系统，肌痛的发生率为14.3%，关节痛的发生率为13.9%。在感觉系统中，包括视力模糊和视神经炎在内的眼科疾病，在实施研究中的发生率高于临床试验。具体来说，在一项实施研究中，22.2%的患者出现了眼科疾病，而两项临床试验未报告此类疾病。临床试验和实施研究中听力损失/耳聋的发生率为2%至10%，耳鸣和前庭功能障碍的发生率为0%至15%。几乎所有临床试验都报告了过敏反应/皮疹和瘙痒，发生率范围为4.6%至17.2%。然而，只有两项实施研究报告了与皮肤相关的不良事件，其发生率低于临床试验。在呼吸系统中，我们确定咯血和肺炎是不良事件。耐多药结核病患者中咯血的患病率为2.2%至12.8%，而肺炎的患病率较低，范围为0%至3.7%。
我们发现实施研究中的抑郁发生率显著高于临床试验。两项实施研究报告的抑郁率为23.8%和25%，而临床试验中的最高抑郁率仅为4%。实施研究中的自杀念头或企图也比临床试验高；然而，这些事件的发生率相对较低，最高为5.1%。然而，研究中并未明确提到抑郁和自杀念头或企图的发病时间。月经不调也是临床试验和实施研究中观察到的另一种不良事件，最高患病率为5%。
3.2.4 不良事件的严重程度
表3中的严重程度数据来自四项研究，这些研究涵盖了26周的BPaL和BPaLM治疗。三项临床试验采用了四级评分系统，而实施研究采用了三级评分系统。
表3. 基于贝达喹啉-普雷托曼尼德方案的不良事件严重程度
研究 & 方案
Conradie等人，2020年
Conradie等人，2022年
Gualano等人，2024年
Padmapriyadarsini等人，2024年
BPaL（n=109）
26周BPaL（600毫克）（n=45）
BPaL/BPaLM（n=19）
26周BPaL（600毫克）（n=135）
9周BPaL（600毫克）17周BPaL（300毫克）（n=135）
13周BPaL（600毫克）13周BPaL（300毫克）（n=133）
AESI等级
N（%）
病例数
胃肠道疾病
1级
0
25
32
23
2级
2（11.0%）
1
1
1
3级
1（5.3%）
1
2
0
4级
NA
0
0
0
肝酶升高
1级
0
2（11.0%）
118
128
130
2级
1（0.9%）
0
11
15
9
3级
0
0
2
1
1
4级
1（0.9%）
NA
1
0
1
贫血
15（13.8%）
4（21.1%）
46
64
50
2级
20（18.3%）
0
23
26
17
3级
5（4.6%）
1（5.3%）
16
6
8
4级
2（1.8%）
NA
2
0
0
周围神经病变
1级
10（22.2%）
2（11.0%）
22
17
18
2级
1（2.2%）
0
4
1
1
3级
0
0
7
1
1
4级
0
NA
0
0
心律异常/QTc间期延长/昏厥
1级
6（5.5%）
2（11.0%）
5
4
4
2级
0
0
1
0
0
3级
0
45
55
49
4级
0
0
视神经炎
1级
0
2
32
23
2级
0
1
1
1
3级
0
1
2
0
4级
1（0.9%）
0
0
注：空列表示文章中未提供相关不良事件数据。
1级（轻度）；2级（中度）；3级（重度）；4级（可能危及生命）。
严重程度评分标准（1-3级）：1级：轻度；2级：中度；3级：重度或具有医学意义但不会立即危及生命；需要住院或延长住院时间；限制自我照顾能力。
大多数胃肠道疾病、周围神经病变和贫血病例的严重程度为1级和2级，3级病例较少。没有4级（重度）的胃肠道疾病或周围神经病变病例，但在两项研究中报告了4级贫血病例，占患者的1.8%。
大多数肝酶升高为1级。在接受BPaL方案的患者中，0.9%出现了严重的（4级）肝酶不良事件，Padmapriyadarsini等人描述了两个此类事件。相比之下，药物警戒研究表明98.9%的BPaL相关DILI病例是严重的。
两项研究中出现了轻度QTc间期延长，但在另一项研究中，重度QTc间期延长的发生频率高于轻度或中度病例。关于视神经炎的严重程度，两项临床试验的数据显示，一项报告了1-3级的视神经炎病例，而另一项研究记录了重度视神经炎病例。
3.2.5 不良事件的管理治疗
根据表4所示，临床医生针对不良事件采取的行动或管理治疗方法因患者状况而异。由于治疗期间出现不良事件而中断结核药物治疗的比例在7.7%至54.3%之间。相比之下，药物停药的比例在3.5%至13.0%之间（见表5）。此外，两项使用BPaL方案的临床试验报告了针对利奈唑胺的特定临床医生行动：4%的患者需要中断利奈唑胺的治疗，7.7%的患者需要减少剂量。对于其他不良事件，如停止利奈唑胺治疗，1.5%至4.4%的患者采取了进一步措施。
表4. 基于贝达喹啉-普雷托曼尼德方案的不良事件管理治疗
类型
管理方法
胃肠道疾病
对于轻度（1级）的胃肠道疾病，接受BPaL（M）方案的患者在无需特殊治疗的情况下病情有所改善。然而，中度情况需要支持性治疗。如果不良事件发展为严重情况，则需要中断可疑药物（氟喹诺酮类）。
贫血
如果贫血由利奈唑胺引起，轻度情况可通过补充铁剂治疗。如果病情进一步发展为严重情况（3级和4级），建议将利奈唑胺的剂量从600毫克减少到300毫克。这种调整很重要，患者在采取措施后两个月内显示出恢复迹象。此外，根据某些患者的状况可能需要输血。
肝酶升高
3-4级不良事件的管理包括给予支持性药物治疗。可能需要暂时中断致病药物，然后以降低的剂量重新引入。如果怀疑贝达喹啉是致病因素，应停止使用或更换为其他抗结核药物。
周围神经病变
对于轻度周围神经病变的患者，建议服用维生素B6或普瑞巴林。对于中度情况，应将利奈唑胺的剂量减少到300毫克，如果对剂量减少无反应，则应停止使用。
QTc间期延长
1级管理包括密切监测，无需特殊治疗；必要时可暂时中断药物。
视神经炎
在停止将利奈唑胺加入BPaL方案后，视神经炎通常会得到缓解。然而，在某些患者中需要停止结核治疗。
血清脂肪酶水平升高
对于血清脂肪酶升高但未出现不良症状的情况，无需特殊干预，患者的状况会随着时间改善。
3.2.6 不良事件的结果
表6显示，三种基于贝达喹啉-普雷托曼尼德方案的不良事件结果存在显著差异。BPaMZ组的完全康复患者比例最高，为79.2%。这一结果明显高于BPaLM和BPaLC组的56.5%。其他不良事件结果类别包括康复伴后遗症、康复但伴有后遗症以及未康复的患者，这些情况的百分比均低于8.7%。致命不良事件结果包括治疗期间和治疗后报告的所有原因导致的死亡。BPaLM组的致命事件比例为30.4%，BPaLC组为43.5%，而BPaMZ组未报告任何致命事件。
表6. 基于贝达喹啉-普雷托曼尼德方案的不良事件结果
Sinha等人，2025年
Cevik等人，2024年
3.2.7 治疗完成后的不良事件
一项临床试验在患者治疗完成后监测了不良事件。可用数据涵盖了从治疗开始后的两个时间段：72周和108周。在这两个时间段内，BPaLM、BPaLC和BPaL方案患者的不良事件发生率相似，范围为23%至32%。该研究还报告了两个时间段内的严重不良事件和3级及以上不良事件的数量（见表7）。在72周时，治疗完成后最常见的不良事件是肝脏疾病、心脏疾病和贫血。
表7. 治疗完成后的基于贝达喹啉-普雷托曼尼德方案的不良事件
Nyang'wa等人，2024年
4 讨论
我们的系统评价重点关注了基于贝达喹啉-普雷托曼尼德方案的不良事件，这些方案包括BPaL、BPaLM、BPaLC和BPaMZ组合。这些方案用于耐多药结核病患者，包括广泛耐药的结核病（RR）、多重耐药的结核病（MDR）、预广泛耐药的结核病（pre-XDR）和广泛耐药的结核病（XDR-TB）。与之前的研究相比，15, 16 我们不仅分析了临床试验中的不良反应（AEs），还分析了这些方案在现实世界中的应用情况，涵盖了来自多个国家的实施和药物警戒研究的数据。整合来自不同环境的数据为医疗专业人员提供了关于这些方案在临床环境中相关AEs的全面信息。因此，这项系统评价反映了在更为多样化的“现实生活”人群中观察到的AEs，而不仅仅是临床试验中的情况。这些信息可能有助于医疗专业人员更好地了解新的治疗方案，并提供全面的、以患者为中心的护理。28, 29
我们发现了用于检测AEs的方法存在差异（表1），这可能是导致研究中AEs发生率和数据呈现差异的原因之一。在临床试验中使用了两种广泛使用的AE编码数据标准，即MedDRA和不良事件常见术语标准（CTCAE）。30 MedDRA包括26个顶级分类系统，称为系统器官分类（SOC）。相比之下，CTCAE根据解剖结构将AEs分为28个类别，并附带了一个严重程度分级系统（1-5级）。30 除了这些通用标准外，一些临床试验还使用了特定的AE严重程度分级标准，例如DAIDS严重程度分级，包含五个等级。31 MedDRA和CTCAE之间在AE定义和分级标准上的差异可能导致了临床试验之间AEs的差异。30 同样，不同研究在AE严重程度分级时使用的不同参数也可能导致本系统评价中AE结果的异质性。临床试验中使用了积极的AE评估方法5, 6, 8-10, 20，并有特定的标准编码，而在现实世界中的AE检测更多依赖于患者及其家属和医疗专业人员的被动报告。22, 26 在临床试验中，AEs由训练有素的医疗团队进行全面记录，并有详细的管理程序以确保患者安全，这是良好临床实践（GCP）指南的一部分。5, 6, 8-10, 20 相比之下，非试验临床环境中的AE检测在许多方面存在差异，例如缺乏标准化的AE检测方法（包括格式和报告系统）、缺乏医疗专业人员的正式培训以及资源较少，因此需要医疗专业人员自己来实施特定的AE监测系统。32-34 结果，我们发现临床试验中记录的AEs数量不仅更多，而且更为详细（表1）。我们的研究结果表明，每个临床试验中的患者在治疗期间都经历了AEs。6 然而，在实施研究中，AEs的发生率（最高为73%）低于临床试验报告的比率，25 这可能与临床环境中AE监测方法学问题导致的AEs报告不足有关。不过，出现严重AE条件的患者比例在临床试验和实施研究中相对相似，分别为30.2%和24.5%（表1）。我们的发现凸显了非临床试验研究中AE报告的局限性，包括AE报告不足、报告质量的不稳定性，35 以及对主要报告严重AEs的偏向，36 以及使用基于医生评估的叙述系统来分级AEs严重程度。36 Lopez-Gonzales等人（2009）的系统评价36发现，医疗专业人员对AEs的知识和态度显著影响了AEs的报告不足。这些因素包括对AE报告紧迫性的认识不足、错误地认为只有严重AEs需要报告、对判断AE是否为药物不良反应（ADR）缺乏信心，以及认为在药物上市时所有ADR都已经已知。35 因此，需要对所有医疗专业人员进行适当培训，并一致地实施良好的药物警戒实践（GVP），以提高临床环境中AE报告的数量和质量。世界卫生组织2025年全球结核病报告显示，耐多药/广泛耐药结核病（MDR/RR-TB）患者的治疗成功率从2021年的68%提高到了2022年的71%。37 然而，治疗期间发生的AEs仍然对实现良好的治疗效果构成重大挑战。3, 38 世界卫生组织为新的抗结核药物和新型MDR-TB或XDR-TB治疗方案引入了一个主动药物安全监测和管理（aDSM）框架，39, 40 我们的审查中包含了基于bedaquiline–pretomanid的方案。aDSM是指为系统性和实验室评估患者治疗期间的安全性而设计的主动监测。40 最近在台湾进行的全国多中心研究中，aDSM在检测RR-TB AEs方面的应用获得了更全面的数据。33 此外，最新的结核病治疗期间AE管理的临床标准41强调，医疗专业人员使用aDSM进行主动监测对于评估和监测AEs非常重要，并可以在早期阶段及时适当处理这些AEs。41 我们发现≥56.5%的患者从AEs中恢复。10, 26 我们预计通过早期发现和管理AEs可以进一步提高这一恢复率。通过在早期、较不严重的阶段识别AEs，医疗专业人员可以更有效地实施管理策略和治疗方法，从而获得更好的结果。世界卫生组织框架（2015年）和Singh等人的研究（2023年）建议对所有严重AEs和药物相关不良事件（AEIS）进行aDSM监测，包括视力神经炎和听力损伤/丧失、周围神经病变、精神障碍、骨髓抑制（贫血、血小板减少症、中性粒细胞减少症或白细胞减少症）、QTc间期延长、肝酶异常、乳酸中毒、甲状腺功能减退、低钾血症、胰腺炎、磷脂沉积症和急性肾损伤/衰竭。40, 41 所有这些AEIS都在临床试验中有详细记录，但在实施研究中没有。在几乎所有纳入的研究中都检测到六种类型的AEs，包括肝酶升高、贫血、胃肠道疾病、QTc间期延长、周围神经病变和眼科疾病（视力模糊和视力神经炎）（表2）。我们的回顾显示，与神经精神系统相关的AEs（如抑郁和自杀企图）在实施研究中的发生率显著更高，影响了25%的患者，21 而在临床试验中仅占4%。8 这一重要差异的一个可能原因是临床试验中患者入选的标准较为严格，而现实世界的研究通常包括所有结核病患者。2020年的一项系统评价42显示，在结核病患者中，抑郁症的总体发生率为45.1%。在MDR-TB患者中，这一比率更高，为52.3%，而非MDR-TB患者为43.5%。42 这些发现与另一项针对南亚DR-TB患者的系统评价结果一致，该研究报道抑郁症的发生率为54%。43 抑郁症作为AE与结核病药物有关，包括我们审查中包含的莫西沙星。此外，几种因素也可能导致DR-TB患者出现抑郁，如疾病相关的社会污名、患者认为自己患有无法治疗的疾病以及因感染而受到的歧视。44-46 而且，MDR-TB患者在开始治疗之前可能就已经存在焦虑现象。44 因此，我们的回顾强调了在治疗前和治疗期间筛查神经精神疾病的重要性，并在必要时提供心理健康支持。针对AEs的管理取决于AE的严重程度，从仅监测患者的状况，到开药治疗AE症状（无论是否中断药物），再到停用导致更严重AEs的疑似药物。5, 6, 9, 10, 20, 22, 23, 26 在BPaLM治疗期间，超过50%的患者出现了AEs，26 而停用疑似药物的比例达到了13%。10, 26 一项针对亚洲地区的系统评价显示，AEs对结核病治疗的影响表明，不良反应使治疗中断的可能性翻倍（OR 2.01；95% CI:1.20–3.34）。38
对于MDR/RR-TB治疗来说，另一个重要的考虑因素是AEs即使在治疗完成后也可能有长期影响。一项系统评价和荟萃分析发现，治疗完成后长期监测AEs对于发现由结核病药物引起的任何后遗症至关重要。47 一项对患者进行了长达72周和108周随访的临床试验发现，大约30%的患者经历了与贫血以及肝脏和心脏系统相关的AEs。13 根据这些数据，我们建议不仅在治疗期间，而且在治疗后的很长一段时间内也要建立安全监测，特别是对于接受基于bedaquiline–pretomanid治疗方案的患者，包括BPaL(M)方案，以寻找治疗后的后遗症。48
考虑到世界卫生组织对于广泛使用的BPaL(M)方案的推荐49，并注意到之前展示的主动和被动AE监测之间的差异，我们同意其他人提出的建议，即在临床环境中建立一个实用且结构化的工具来检测AEs。29, 32 由医疗改进研究所开发的全球触发工具（Global Trigger Tool）50可能是一种方法，可以在修改和适应结核病治疗方案后实施积极的AE识别方法。50 需要进一步的研究来将这些触发工具专门用于结核病管理，参考aDSM39及其在临床环境中的实施，51, 52 以及AE管理的临床指南。41
5 结论
新的、更短的基于bedaquiline–pretomanid的DR-TB治疗方案，特别是BPaL(M)方案，正在全球范围内得到越来越广泛的应用，并且即使在治疗完成后也与较高的AE发生率相关。我们的回顾整合并比较了来自临床试验、实施和药物警戒研究的这些新方案的数据，发现实施和药物警戒研究中报告的AEs数量较少，这可能与现实世界中使用的自发报告方法相比，临床试验中使用的积极AE监测方法较少，以及倾向于只报告更严重的AEs有关。尽管有明确的指南，如世界卫生组织的aDSM和国际结核病治疗期间AE监测标准，医疗专业人员仍然可能在常规护理中应用这些方法时面临挑战。因此，我们强调需要建立一种积极主动的AE监测方法，以便全球医疗专业人员能够轻松使用，从而提高DR-TB治疗的护理标准，并创建一个统一的全球AE数据收集框架。
5.1 目标和配体的命名
本文中的关键蛋白目标和配体都链接到了http://www.guidetopharmacology.org上的相应条目，并永久存档在Concise Guide to PHARMACOLOGY 2021/22中。53, 54
作者贡献
所有作者都参与了这项研究。概念和设计的开发由NM、JGC和JWA完成。数据收集和分析由NM、ALL、IYH、JGC和JWA执行。初稿由NM撰写。所有作者都阅读并批准了最终稿件。
致谢
我们感谢澳大利亚奖学金的支持。开放获取出版由悉尼大学通过Wiley - The University of Sydney协议与澳大利亚大学图书馆理事会合作提供。
利益冲突声明
作者声明没有利益冲突。
数据可用性声明
支持本研究发现的数据可以在合理请求下从相应作者处获得。
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