一种人类Staufen1 BAC转基因小鼠在整个中枢神经系统中表现出异常的自噬反应和神经退行性病变

摘要

RNA结合蛋白（RBPs）在发育、正常功能以及人类疾病中起着至关重要的作用。Staufen1（STAU1）是一种调节mRNA降解和亚细胞定位的RBP，属于ATXN2蛋白复合体的一部分。先前的研究表明，在阿尔茨海默病（AD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和脊髓小脑性共济失调2型（SCA2）的小鼠模型中，STAU1表达量过量，这会导致自噬过程受损，原因是STAU1上调了mTOR的翻译。STAU1的过量表达以及自噬功能的紊乱会导致生物分子聚集体积累和异常的未折叠蛋白反应（UPR）。我们构建了一种小鼠模型，该模型在细菌人工染色体（BAC）中表达了完整的人类STAU1基因（hSTAU1）。这些小鼠的脑半球、小脑、脊髓以及培养的皮层神经元、皮层和脊髓胶质细胞及小胶质细胞中均表达了hSTAU1。hSTAU1的表达导致基因表达紊乱、自噬异常、胶质细胞活化以及神经元标志蛋白的变化。通过RNA干扰（RNAi）降低STAU1的表达量后，这些症状均得到了显著改善；然而，当BAC-STAU1小鼠与Prp-TDP-43(Q331K)转基因小鼠杂交时，这些症状又再次加重。在ALS和SCA2相关果蝇模型中，通过改变staufen-1的剂量也观察到了类似的结果。尽管出现了分子层面的变化，但在小鼠55周大之前并未观察到明显的行为异常，这表明STAU1可能作为一种上位修饰因子影响神经元退化。BAC-hSTAU1小鼠模型将有助于开发针对人类STAU1基因的疗法。

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