根据PIK3CA突变状态评估buparlisib治疗复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌的疗效：一项多中心二期试验

蒂博·高迪雄（Thibault Gauduchon）|劳伦斯·迪格（Laurence Digue）|塞琳·费尔莱（Céline Ferlay）|伊莎贝尔·特雷勒（Isabelle Treilleux）|王青（Qing Wang）|瓦莱里·阿蒂尼翁（Valéry Attignon）|高蒂埃·勒费弗尔（Gautier Lefebvre）|努里亚·科特基（Nuria Kotecki）|阿莫里·达斯特（Amaury Daste）|卡罗琳·埃文（Caroline Even）|索菲·库雄-托纳（Sophie Couchon-Thaunat）|奥雷莉·吉永（Aurélie Guyennon）|弗雷德里克·佩拉德（Frédéric Peyrade）|迪迪埃·库皮索尔（Didier Cupissol）|贝努瓦·尤（Benoît You）|克里斯托夫·勒图尔诺（Christophe Le Tourneau）|塞弗琳·塔博内-埃格林格（Séverine Tabone-Eglinger）|格温娜埃尔·加兰（Gwenaelle Garin）|大卫·佩罗尔（David Pérol）|杰罗姆·法耶特（Jérome Fayette）

法国里昂莱昂·贝拉德中心（Centre Léon Bérard）医学肿瘤科

摘要

背景

PI3K/AKT通路的激活是头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）预后不良的独立标志物，并与对西妥昔单抗（cetuximab）的耐药性有关。该通路中的分子改变，尤其是PIK3CA突变，是这种失调的关键事件。布帕利西布（buparlisib）是一种广谱I类PI3K抑制剂，能够抑制HNSCC异种移植瘤的生长。

方法

这项II期试验评估了布帕利西布（100 mg/d）在两组难治性HNSCC患者中的疗效：一组为铂类化疗和西妥昔单抗治疗后的进展患者，另一组为PIK3CA第9/20外显子突变患者。主要终点是根据中心评审的标准计算的2个月疾病控制率（DCR2m）。如果DCR2m ≤ 10%，则认为布帕利西布无效；如果≥ 30%，则认为有效（α值：5%，功效：90%）：每组需要7例成功病例，共35例可评估患者。次要终点包括客观反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

结果

2013年1月至2018年7月期间，共有58名HNSCC患者接受了至少一剂布帕利西布治疗（PIK3CA野生型患者36例，PIK3CA突变患者22例）；78%的患者之前接受过至少两种系统治疗。由于患者招募速度缓慢，PIK3CA突变组提前终止了试验。PIK3CA野生型患者的DCR2m为38.9%（95%置信区间[25.5–∞），PIK3CA突变患者的DCR2m为36.4%（95%置信区间[19.5–∞）。共有53.4%的患者出现了≥3级的治疗相关不良事件。最常见的不良事件包括高血糖、淋巴细胞减少、乏力、钠水平下降、抑郁和皮炎。报告了2例因毒性导致的死亡病例。

结论

尽管试验达到了主要终点，但布帕利西布单药治疗在经过大量预处理的HNSCC患者中表现出不可接受的毒性和有限的疗效。

引言

转移性或复发性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）仍然是治疗上的一个重大挑战，标准治疗后的治疗选择有限。免疫疗法的出现，尤其是帕博利珠单抗（pembrolizumab）单药治疗，在CPS（Combined Positive Score）≥20和CPS≥1的PDL1人群中提高了HNSCC患者的生存率，并在全球人群中显示出不劣于传统治疗的生存结果[1]。然而，预后仍然严峻[1]，[2]。这种较差的生存率源于对标准治疗的耐药性以及治疗完成后疾病频繁复发。此外，HNSCC复杂的肿瘤生物学特性，包括遗传和分子异质性，使得治疗决策变得复杂，并限制了现有疗法的有效性。传统疗法的失败，加上疾病的异质性，凸显了需要创新治疗方法来改善患者预后。因此，识别新的分子靶点并开发靶向疗法对于满足这一患者群体的未满足医疗需求至关重要。

PIK3/AKT/mTOR信号通路作为细胞生长、存活和代谢的关键调节因子，是一个有前景的靶点[3]。其失调会导致肿瘤进展、转移和对传统治疗的耐药性[4]。大约30%的HNSCC肿瘤存在PI3K通路异常，主要是PIK3CA第9和第20外显子的突变，这些突变在HNSCC中的占比根据肿瘤位置和HPV状态不同而介于9%到39%之间[5]。此外，PI3K通路中的其他异常，包括PIK3CA扩增以及PTEN、MTOR和AKT突变，也是潜在的靶点[6]。PIK3CA突变在下咽部（17%）的发生率高于口腔（10%）和口咽部（0%），并且在HPV阳性肿瘤（28%）中的发生率高于HPV阴性肿瘤（10%）[7]，[5]。

因此，针对PIK3/AKT/mTOR通路的潜在治疗策略需要进一步探索[8]。然而，尽管临床前研究显示出希望，但在实体瘤（包括HNSCC）中研究的PI3K抑制剂仍存在毒性问题、临床反应有限，并且需要更好地考虑肿瘤的分子特征。此外，不同的PIK3CA突变共存，需要明确区分，以便更好地预测特定患者群体的反应。

先前研究PI3K抑制剂在复发性及转移性HNSCC（R/M HNSCC）患者中的临床疗效得出了矛盾的结果[9]，[10]，[11]，这表明需要进一步研究以改善PI3K抑制剂在HNSCC患者中的疗效和安全性。PIK3CA突变的高发率可能是一个有前景的治疗反应预测生物标志物。

本研究评估了广谱PI3K抑制剂布帕利西布在根据患者PIK3CA突变状态划分的难治性HNSCC患者中的临床疗效和安全性。

章节片段

研究设计

这项多中心II期临床试验在法国八个中心进行。先前接受过西妥昔单抗和铂类化疗的晚期HNSCC患者根据其PIK3CA突变状态（第9/20外显子突变与PIK3CA野生型）被分为两组，并每天口服100 mg的布帕利西布（BKM120）进行治疗。

该临床试验遵循良好的临床实践指南和赫尔辛基宣言（Declaration of Helsinki）的原则进行。

研究人群

2013年1月4日至2018年7月25日期间，共有198名R/M HNSCC患者预先注册，通过Sanger测序或下一代测序（NGS）进行集中分子预筛查，以确定PIK3CA突变状态。基因被分类为野生型或携带第9或第20外显子突变。最终共有58名患者纳入研究，其中22名患者属于PIK3CA突变组，36名患者属于野生型组。

讨论

本研究达到了主要终点：在PIK3CA基因无突变的患者中，布帕利西布的2个月无进展率为38.9%；在携带PIK3CA突变的患者中，该率为36.4%。这项试验是在免疫疗法时代之前进行的，其中位生存期分别为5.8个月和3.4个月，低于使用免疫检查点抑制剂（尼伏鲁单抗nivolumab 7.5个月，帕博利珠单抗8.4个月）的生存期[14]，[15]。此外，缺乏客观反应……

AI声明

本手稿的编写过程中未使用生成式AI和AI辅助技术。

CRediT作者贡献声明

蒂博·高迪雄（Thibault Gauduchon）：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、监督、资源协调、方法学设计、研究实施、概念构思。劳伦斯·迪格（Laurence Digue）：撰写 – 审稿与编辑、资源协调、研究实施。塞琳·费尔莱（Céline Ferlay）：撰写 – 审稿与编辑、软件使用、方法学设计、数据分析。伊莎贝尔·特雷勒（Isabelle Treilleux）：撰写 – 审稿与编辑、资源协调、研究实施。王青（Qing Wang）：撰写 – 审稿与编辑、资源协调、研究实施。瓦莱里·阿蒂尼翁（Valéry Attignon）：撰写 – 审稿与……

资助

本研究得到了法国国家癌症研究所（Institut National du Cancer）和ARC基金会的支持。布帕利西布由诺华公司（Novartis）提供。资助方未参与研究设计、数据收集与分析、报告撰写或发表决定。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

作者感谢所有参与研究但未列为共同作者的患者及其家属、各研究站点的工作人员，以及玛丽-萨拉·卡布里拉克（Marie-Sarah Cabrillac, PhD）和索菲·达尼斯（Sophie Darnis, PhD）对手稿编辑工作的帮助。