GE11/RGD双配体铜纳米组装体同步诱导细胞铜死亡（Cuproptosis）与光热疗法，实现针对性宫颈癌消融治疗

Nan Yang|Lu Liu|Lu Ding|Zhen Chen|Tianyuan Su|Zuoling Yang|Xiaoya Xu|Lin Tang|Zhiyi Wei|Jiaming Du|Chang Gao|Shiyun Xue|Xiaobin Guo|Yonghai Feng|Rong Li

新疆高发疾病研究重点实验室（新疆医科大学），教育部，中国乌鲁木齐 830017

宫颈癌仍然是全球主要的健康负担。传统的手术、放疗和化疗受到肿瘤靶向性不足、严重的系统毒性和药物耐药性的限制，这凸显了迫切需要安全、精确和组合的治疗策略。在这项研究中，我们制备了一步自组装的GE11/RGD双配体修饰铜纳米颗粒（GR@Cu NPs）。这些纳米颗粒在富含铜的表面上具有密集修饰的靶向肽，能够高效地聚集在肿瘤组织中，并且几乎不会在非肿瘤组织中分布。在980纳米近红外光照射下（1.0 W/cm²，5分钟），GR@Cu NPs会触发光热效应与铜离子的协同作用。铜离子（Cu²⁺）的快速释放促进了二氢脂酰胺S-乙酰转移酶的寡聚化、铁氧还蛋白1（FDX1）的表达下调以及线粒体的损伤，从而引发铜死亡（cuproptosis）机制。泄漏的线粒体DNA（mtDNA）进一步激活了环GMP-AMP合成酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）-干扰素调节因子3（IRF3）通路，重塑了抗肿瘤免疫微环境。体外实验表明，GR@Cu NPs能够被HeLa和SiHa宫颈癌细胞快速且选择性地内化。在HeLa异种移植裸鼠模型中，单次5分钟的激光照射（1.0 W/cm²，肿瘤温度约51°C）可长期（21天）有效抑制肿瘤生长，且不会导致明显的体重下降或主要器官的组织损伤。通过结合双配体靶向作用、铜死亡效应和光热疗法，本研究提供了一种高效、低毒性和精确的宫颈癌治疗策略。