娜塔莉亚·德罗宾斯卡（Natalia Drobinska）、埃格尔·苏科基涅（Egle Sukockiene）、玛乔莱娜·乌吉内（Marjolaine Uginet）、帕特里斯·H·拉利夫（Patrice H. Lalive）、阿古斯蒂娜·拉斯卡诺（Agustina Lascano）
瑞士日内瓦大学医院及日内瓦大学临床神经科学系，神经病学分会
**摘要**
**背景**：疼痛是多发性硬化症（MS）中常见且致残的症状，但其病理生理机制仍不甚明了。神经病理性疼痛的临床评估主要依赖于主观筛查工具，如DN4问卷。本研究旨在利用DN4评分来描述MS患者的疼痛特征，并探讨其与客观神经生理标志物（通过激光诱发电位（LEPs）和体感诱发电位（SEPs）评估的伤害性及非伤害性通路功能）之间的关系。
**方法**：50名报告有疼痛症状的MS患者接受了标准化临床评估，包括DN4评分、疼痛强度（VAS）、疲劳（FSMC）、焦虑和抑郁（HADS）以及残疾程度（EDSS）。在手背和脚背进行激光刺激后记录LEPs，在正中神经和胫神经刺激后记录SEPs。比较了DN4评分<4分和≥4分患者的神经生理参数。采用逻辑回归分析、非参数组间比较及相关性分析。
**结果**：56%的患者表现出神经病理性疼痛特征（DN4评分≥4分）。DN4评分与疼痛强度和疲劳程度呈中度相关，但与LEPs或SEPs无显著关联。逻辑回归分析表明，没有任何一种神经生理指标能够独立预测DN4评分≥4分的状况。LEPs和SEPs的异常表现不存在显著相关性，提示伤害性和大纤维通路的损伤可能存在分离。
**结论**：在MS中，DN4定义的疼痛特征反映的是主观症状负担，而非客观感觉通路的功能障碍。其与神经生理指标的相关性有限，突显了MS疼痛的多维性质。LEPs和SEPs提供了互补的机制学见解，支持采用多模式、以机制为导向的疼痛评估和管理方法。
**1. 引言**
多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统的慢性炎症性疾病，其特征是髓鞘脱失和轴突损伤（Montalban等人，2025年）。其临床表现高度异质，主要取决于病变部位，可能影响运动、感觉、视觉或认知通路。疼痛现已被认定为一种常见且致残的症状，患病率估计在29%至86%之间，这反映了个体间的差异以及疼痛定义标准和评估方法的差异（O'Connor、Schwid、Herrmann、Markman和Dworkin，2008年；Solaro和Uccelli，2011年）。除了高患病率外，MS相关的疼痛还是生活质量下降、功能障碍和心理困扰的主要因素，其影响可能超过运动障碍（Kalia和O'Connor，2005年；Ysrraelit、Fiol、Gaitán和Correale，2017年）。
MS中的疼痛通常分为伤害性疼痛、神经病理性疼痛或混合性疼痛（Truini、Barbanti、Pozzilli和Cruccu，2013年）。伤害性疼痛是由于非神经组织受损导致伤害感受器激活而产生的，发生在神经系统其他部分完好的情况下，包括肌肉骨骼不适以及与痉挛、姿势紧张或关节活动受限相关的疼痛性肌张力痉挛（Heward、Roy-Hewitson和Solomon，2024年；Raja等人，2020年）。相比之下，神经病理性疼痛是由于脱髓鞘、炎症和轴突损伤导致的感觉神经系统病变（Finnerup等人，2016年）。值得注意的是，这些疼痛类型并非互斥：一项针对近800名丹麦患者的基于人群的研究表明，MS患者常同时经历多种疼痛综合征，凸显了该疾病中疼痛机制的复杂性（Svendsen等人，2003年）。
MS的临床疼痛评估主要依赖于结构化访谈和标准化问卷，包括DN4问卷（4个问题评估神经病理性疼痛）、MS生活质量量表（MSQLI）、多发性硬化症影响量表29（MSIS-29）和painDETECT问卷（Bouhassira等人，2004年；Fischer等人，1999年；Hobart、Lamping、Fitzpatrick、Riazi和Thompson，2001年；Kratz等人，2021年）。虽然这些工具有助于描述疼痛的存在、严重程度及其对日常功能的影响，但它们本质上依赖于主观症状报告，对潜在的神经解剖学或病理生理机制的洞察有限。其中，DN4问卷是最常用的神经病理性疼痛筛查工具，结合了患者报告的感觉描述和床边感觉检查结果；总分≥4分提示神经病理性疼痛特征（Bouhassira等人，2005年）。值得注意的是，DN4问卷最初是在主要为周围神经病理性疼痛的人群中开发并验证的（Abdallah等人，2015年；Spallone等人，2012年），因此将其应用于MS等中枢神经系统疾病时存在构建效度方面的担忧（Lefaucheur，2025年）。
神经生理技术提供了感觉通路完整性的客观评估。激光诱发电位（LEPs）和体感诱发电位（SEPs）可分别探索不同感觉系统的功能。LEPs选择性地激活伤害性A-δ和C纤维，有助于了解脊髓丘脑通路的功能状态（Garcia-Larrea、Frot和Valeriani，2003年；Truini等人，2013年）；而SEPs则评估背侧柱-内侧丘系系统中的非伤害性Aβ纤维。由于脊髓-皮质-丘脑通路的损伤是神经病理性疼痛发生的必要条件（Garcia-Larrea和Hagiwara，2019年），专门探测该通路的电生理技术尤为重要。Spiegel等人证明，在MS中LEPs比SEPs更敏感于检测中枢感觉通路功能障碍（Spiegel、Hansen、Baumgärtner、Hopf和Treede，2003年）。尽管具有这种诊断潜力，但电生理异常与临床疼痛特征之间的关系仍不明确。迄今为止，只有少数研究系统地探讨了LEPs或SEPs与MS临床疼痛指标之间的关联，且主要集中在疼痛强度或功能影响上，未具体区分神经病理性疼痛和伤害性疼痛成分（Russo等人，2016年；Spiegel等人，2003年；Truini等人，2012年）。
本研究旨在利用DN4问卷描述疼痛特征，并探讨其与LEPs和SEPs指标的关联。通过结合主观疼痛特征描述和客观的伤害性及非伤害性通路功能评估，我们试图确定MS中DN4定义的神经病理性疼痛是否反映了结构通路功能障碍和/或中枢疼痛放大。次要目标是探索神经生理指标、临床特征与特定疼痛特征之间的关联。
**2. 方法**
**2.1. 患者群体**
研究对象为50名确诊为多发性硬化症（MS）的患者，招募时间介于2020年3月至2024年12月之间，2020年11月至2022年5月因COVID-19疫情中断。根据2017年修订的McDonald标准（Thompson等人，2018年），这些患者被分为复发-缓解型MS、原发进展型MS、继发进展型MS和临床孤立综合征（CIS）。诊断由参与研究的两位医学专家（PL、MU）共同确认。所有患者均在日内瓦大学医院神经病学系的MS门诊接受常规随访，并报告了任何类型和位置的疼痛症状（头痛或三叉神经痛除外）。符合条件的患者年龄在18岁及以上。纳入标准不涉及性别、种族、社会人口统计特征、疾病修饰治疗或生活方式因素。排除标准包括年龄小于18岁、因认知或精神障碍无法配合以及缺乏书面知情同意。所有临床和神经生理评估均在一次预定的门诊访问中完成。
每位患者均接受了标准化评估，包括详细病史记录及以下量表和问卷的填写：DN4问卷、扩展残疾状态量表（EDSS）、视觉模拟量表（VAS）、医院焦虑抑郁量表（HADS-A和HADS-D）以及运动和认知功能疲劳量表（FSMC）。
**2.2. 激光诱发电位（LEPs）**
**2.2.1. 刺激**
使用钕：钇铝钙钛矿（Nd:YAP）激光刺激器（STIMUL 1340，意大利电子工程公司制造；由Micromed公司分销）进行刺激。激光强度设置为能引起明显疼痛刺痛感，持续5毫秒，光斑直径3毫米（能量密度约14.14 J/cm²），波长1340纳米。激光感知阈值定义为受试者至少感知到50%刺激的最低强度。每次刺激之间激光光斑略有移动。刺激间隔时间为10-15秒。刺激部位为四肢的手背和脚背。
**2.2.2. 脑电图（EEG）采集与平均**
使用Micromed系统（法国）记录EEG信号。电极布置遵循10–20国际系统，参考点为鼻部或连接耳垂。分析数据来自这些记录点。信号以200–512 Hz的采样率进行放大和数字化，带通滤波范围为0.2–70 Hz。所有中心持续监测眼球运动（包括扫视和眨眼），并在影响主要分析窗口时将其排除。平均处理基于每次刺激后的20–30次试验数据，使用制造商提供的软件自动完成。选定的数据窗口为刺激后900毫秒，不包括刺激前的100毫秒基线期。未进行额外的离线滤波。
**2.2.3. 诱发电位成分**
分析了刺激后500毫秒窗口内的主要头皮成分，即N2和P2成分。N2成分对应于负波，在健康个体中峰值出现在180–230毫秒之间，中线部位（Fz或Cz）峰值最大。随后是P2成分，为正波，峰值出现在250–450毫秒之间，中线部位同样峰值最大。峰值潜伏期从刺激开始计算，振幅从N2-P2复合波的峰对峰值计算得出。N2-P2复合波使用临床实践中常用的表面电极记录，Cz参考点为鼻部。神经生理测量结果与先前使用相同激光刺激器（Nd:YAP）的研究及我们机构数据库中的正常值进行比较（Bastuji、Perchet、Legrain、Montes和Garcia-Larrea，2008年；Breville、Sukockiene、Accorroni、Lalive和Lascano，2026年；Perchet等人，2012年；Perchet等人，2008年）。
**2.3. 体感诱发电位（SEPs）**
**2.3.1. 刺激**
根据美国临床神经生理学会（ACNS）（2006年）的建议，制定了体感诱发电位（SEPs）的标准化记录方案。在手腕的正中神经和脚踝的胫神经上施加持续0.2毫秒、频率3 Hz的方波脉冲。阳极位于正中神经和胫神经上，阴极位于其上游2.5厘米处。前臂和腿部放置环形接地电极。刺激强度设置为高于运动阈值的3 mA，通过可见肌肉抽搐确认。每条手臂分两次进行刺激，每次持续4分钟45秒，共2000次。
**2.3.2. 脑电图（EEG）采集与平均**
使用Micromed系统（法国）记录EEG信号。头皮电极布置遵循10–20国际系统，参考点为Fpz。数据采集窗口为刺激后500毫秒，不进行基线校正。每次刺激共记录2000次，每次持续4分钟45秒。自动使用记录软件的异常检测功能排除受肌肉活动、眨眼或眼球运动影响的信号。离线滤波范围为30–3000 Hz。
**2.3.3. 诱发电位成分**
对于正中神经刺激，SEPs包括在刺激后约13毫秒记录的C6水平的颈N13成分，以及刺激后约20毫秒记录的皮质N20成分。对于胫神经刺激，SEPs包括在刺激后约22毫秒记录的颈N22成分，以及刺激后约40毫秒记录的皮质P40成分。所有成分的潜伏期和振幅均从刺激开始计算，并与使用相同激光刺激器（Nd:YAP）的先前研究及我们机构数据库中的正常值进行比较（Bastuji、Perchet、Legrain、Montes和Garcia-Larrea，2008年；Breville、Sukockiene、Accorroni、Lalive和Lascano，2026年；Perchet等人，2012年；Perchet等人，2008年）。
**2.4. 统计分析**
使用描述性统计方法分析神经生理指标，包括手背和脚背记录的LEPs参数（N2和P2潜伏期、N2/P2振幅）、可重复的LEPs反应以及SEP潜伏期和振幅（正中神经刺激后的N13、N20；胫神经刺激后的N22、P40）。当两侧无显著差异时，对左右侧反应进行平均处理。定量变量以“平均值±标准差”表示，分类变量以“n（%）”表示。患者根据DN4评分（DN4≥4 vs DN4<4）被分为不同的临床疼痛表型组，该评分作为后续所有分析的分组变量。使用Mann–Whitney U检验对连续变量进行LEP和SEP参数的组间比较，以及对分类变量使用Fisher精确检验或卡方检验（视情况而定）。构建了多变量逻辑回归模型，以DN4≥4作为因变量，评估其与选定的LEP和SEP参数之间的独立关联，同时调整了相关的临床协变量（年龄、性别、疾病持续时间、EDSS）。为了限制过拟合，预测因子的数量根据样本大小进行了限制。探索性相关性分析使用Spearman等级相关系数检查了DN4总分或疼痛强度与流行病学、临床和神经生理变量之间的关联。统计显著性设定为双侧p值<0.05。
3.1. 流行病学数据
研究人群的流行病学特征总结在表1中。
表1. 多发性硬化症患者的流行病学特征和疼痛影响。
根据DN4状态：
- 所有患者（n=50）
- DN4<4（n=22）
- DN4≥4（n=28）
| 性别（n, %） | 男性 | 女性 |
|---------|------|------|
| 18（36%） | 32（64%） |
| 10（45%） | 12（55%） |
| 8（28%） | 20（72%） |
| 年龄（平均±标准差） | 44（±9） | 44.5（±11.8） |
| 44.5（±10.7） | 0.54 |
| MS亚型（n, %） | RRMS | SPMS | CIS |
|---------|------|------|------|
| 39（78%） | 5（10%） | 5（10%） | 1（2%） |
| 16（72.7%） | 2（9.1%） | 3（10.7%） | 1（4.5%） |
| 23（82.1%） | 3（13.6%） | 2（7.1%） | 0（0%） |
| MS表型 | 活动性 | 进展性 | 两者皆无 |
|---------|------|------|------|
| 15（30%） | 7（31.8%） | 8（28.6%） | 1（2%） | 30（60%） |
| 4（8%） | 2（9.1%） | 3（10.7%） | 1（2%） | 17（60.7%） |
| 2（9.1%） | 0（0%） | 12（54.5%） | 17（60.7%） |
| 疾病持续时间（平均±标准差） | 11（±7） | 10.8（±10.3） | 11（±7.9） | 0.33 |
3.2. 临床评分
EDSS（平均±标准差）：2.8（±1.3） vs 2.9（±2.2） vs 2.7（±1.3）
行走评分（平均±标准差）：1.3（±1.4） vs 1.8（±3.0） vs 1.3（±1.4）
FMSC（平均±标准差）：66（±19） vs 63（±23.9） vs 68（±21.2）
HAD（平均±标准差）：A=焦虑；D=抑郁：
HAD-A：8（±4） vs 7.3（±4.3） vs 9.0（±5.2）
HAD-D：6（±3） vs 5.6（±4.1） vs 6.0（±4.1）
DN4：4（±2.3） vs 5.75（±1.43） vs 1.8（±0.8）
3.3. DMT使用情况
接受DMT治疗的患者比例（n, %）：
- Ocrelizumab：29（58%） vs 16（72.7%） vs 7（25%）
- Natalizumab：7（23%） vs 0（0%） vs 7（25%）
- Glatiramer acetate：2（4%） vs 0（0%） vs 2（7.1%）
- Fingolimod：2（4%） vs 1（4.5%） vs 1（3.6%）
- Dimethylfumarate：2（4%） vs 1（4.5%） vs 1（3.6%）
- Interferon：1（2%） vs 0（0%） vs 1（3.6%）
- Rituximab：1（2%） vs 0（0%） vs 1（3.6%）
3.4. 疼痛评估和治疗
- 28/50（56%）患者的DN4评分≥4，平均DN4评分为4.0±2.3（范围1–8）。
- 50%的患者疼痛涉及多个解剖部位。
- 21%的患者疼痛为持续性。
- 52%的患者每天使用疼痛治疗。
- 11%的患者定期使用WHO一级镇痛药。
- 11%的患者使用抗神经病理性镇痛药。
- 24%的患者报告使用其他或替代的疼痛管理策略。
3.5. 激光诱发电位（LEPs）
- 在49名患者中记录了LEPs，测量了每个肢体的N2和P2潜伏期及N2/P2振幅；其中一名患者的数据缺失。
- 上肢和下肢的平均值分别计算。
- 未发现左右侧测量之间的显著差异。
3.6. 临床评估
- 11/50（22%）患者的至少一个肢体存在痉挛（Ashworth > 0）。
- 11%的患者至少有一个上肢肌肉无力，20%的患者至少有一个下肢肌肉无力。
- 7%的患者振动感觉减弱（<8/8），所有参与者对轻触和/或针刺感敏感度降低。
- 8%的患者有痛觉过敏。
- 13%的患者有Lhermitte征病史，其中3%在评估时仍有症状。
- 84%的患者行走不受限制；3%的患者行走距离<100米，需要轮椅；3%的患者能行走300–500米。
3.7. 脑和脊髓成像
- 在50名患者中，5名（10%）的脑MRI显示新的T1增强病变：DN4<4组4名（18.2%），DN4≥4组1名（3.6%）。
- 在50名患者中，10%（20%）在过去一年内出现新的脑T2病变，两组比例相似。
- 在50名患者中，10%（20%）的脊髓MRI显示新的增强病变，DN4<4组更常见（27.3% vs DN4≥4组14.3%）。
- 两年后，30名（60%）患者达到无疾病活动状态（NEDA-3），两组比例相当。
3.8. 痛痛评估和治疗
- 28/50（56%）患者的DN4评分≥4。
- 5%的患者疼痛影响多个解剖部位，6%的患者使用多种疼痛描述词。
- 21%的患者疼痛为持续性，VAS平均疼痛强度为4±1。
- 52%的患者每天使用疼痛治疗，5%每周使用，4%每月使用，15%未使用疼痛治疗。
- 11%的患者定期使用WHO一级镇痛药，包括NSAIDs和/或对乙酰氨基酚；1%使用阿片类药物。
- 24%的患者使用抗神经病理性镇痛药，包括抗抑郁药和抗癫痫药。
- 14%的患者报告使用其他或替代的疼痛管理策略，如解痉药、大麻素和非药物方法（如物理治疗、瑜伽、经皮电神经刺激和经颅磁刺激）。
3.9. 激光诱发电位（LEPs）的进一步分析
- 上肢和下肢的N2和P2潜伏期及振幅无显著差异。
- 手背刺激后，49名患者中有15名（30.6%）的N2潜伏期延长（>2.5 SD），DN4≥4组9名（32.1%），DN4<4组6名（28.6%）。
- 下肢刺激后，31/49（63.3%）患者的至少一个LEP参数异常，DN4≥4组更常见。
3.10. 体感诱发电位（SEPs）
- 由于一名患者拒绝参与，无法获取SEP数据。
- 上肢N13和N20组无显著左右侧差异。
- 手背刺激后，28名（56.0%）患者的N2潜伏期延长（>2.5 SD），DN4≥4组12名（42.9%），DN4<4组16名（72.7%）。
- 脚背刺激后，28名（56.0%）患者的N2潜伏期延长，DN4≥4组更常见。
3.11. 上肢和下肢LEPs的联合分析
- 上肢和下肢的LEPs异常在DN4<4组的22名（86.4%）和DN4≥4组的18名（64.3%）中均有发现。
- 结合手背和脚背刺激的分析，异常率增加到39/50（78.0%）。
3.12. 体感诱发电位（SEPs）的进一步分析
- 上肢N13和N20组无显著左右侧差异。
- 腿部SEPs显示，DN4≥4组的异常率更高。统计上显著的结果定义为p < 0.05。缩写：SEPs = 体感诱发电位；DN4 = 4项神经性疼痛问卷；ID = 两侧差异；SD = 标准差；CCL = 中枢传导潜伏期。在22名DN4评分小于4的患者中，有2名（9.1%）表现出N13潜伏期延长（>2.5 SD），而在DN4评分大于或等于4的患者中则没有这种情况。在27名DN4评分大于或等于4的患者中，有6名（22.2%）表现出N13振幅异常（>1 SD），而在DN4评分小于4的患者中也有4名（18.2%）。对于N20波形，DN4评分大于或等于4的患者中有8名（28.6%）表现出潜伏期延长，而DN4评分小于4的患者中有10名（45.5%）；同时，DN4评分大于或等于4的患者中有6名（21.4%）表现出振幅降低，DN4评分小于4的患者中有1名（4.5%）。在28名DN4评分大于或等于4的患者中，有13名（46.4%）表现出病理性的CCL，而在DN4评分小于4的患者中也有13名（59.1%）。总体而言，在49名患者中，有31名（63.3%）在中枢神经刺激后至少有一个体感诱发电位参数异常，其中DN4评分大于或等于4的患者中有16名（59.3%），DN4评分小于4的患者中有15名（68.2%）。两组患者之间没有观察到显著差异（χ² = 0.42，p = 0.52）。
3.6.2 胫神经刺激后的体感诱发电位
由于一名患者拒绝参与，因此无法获得其胫神经的体感诱发电位数据（DN4评分≥4）。N22和P40成分在左右两侧之间没有观察到显著差异（p = 0.253和p = 0.416），因此对双侧记录进行了平均处理。计算了N22和P40潜伏期及振幅的平均值、两侧差异以及2.5 SD阈值，还包括中枢传导潜伏期（表3）。在左侧刺激后，9名患者（DN4评分≥4的4/27名，DN4评分<4的5/22名）没有N22反应；在右侧刺激后，9名患者（DN4评分≥4的5/27名，DN4评分<4的4/22名）没有N22反应。在DN4评分≥4的患者中，有12名（42.9%）表现出N22潜伏期延长（>2.5 SD或缺失），而在DN4评分<4的患者中则有11名（50.0%）；N22振幅异常的情况较少见（DN4评分≥4的2/28名，DN4评分<4的1/22名）。在DN4评分≥4的患者中，有16名（57.1%）表现出P40潜伏期延长，而在DN4评分<4的患者中则有17名（77.3%）；P40振幅降低的情况也不常见（DN4评分≥4的2/28名，DN4评分<4的1/22名）。在DN4评分≥4的患者中，有13名（46.4%）表现出病理性的CCL，而在DN4评分<4的患者中也有13名（59.1%）。
在49名患者中，有25名（92.6%）至少有一个体感诱发电位参数异常或缺失，其中DN4评分≥4的患者中有25名，DN4评分<4的患者中有18名。两组患者之间没有观察到显著差异（χ² = 1.31，p = 0.25）。
3.6.3 上肢和下肢联合体感诱发电位分析
中位神经刺激分析发现了除胫神经刺激之外的其他异常：DN4评分<4组中有2名患者（从18/22名增加到20/22名，90.9%），DN4评分≥4组中有1名患者（从25/27名增加到26/27名，96.3%）。总体而言，在50名患者中，有46名（92.0%）的中位神经和/或胫神经体感诱发电位存在异常。
3.7 激光诱发电位与体感诱发电位的联合分析
在50名患者中，有37名（74.0%）的上肢和/或下肢的体感诱发电位或激光诱发电位存在异常。激光诱发电位异常状态（正常与异常）与体感诱发电位异常状态（正常与异常）之间没有显著关联（Fisher精确检验，p = 0.57）。
3.8 以DN4评分≥4为因变量的逻辑回归分析
使用DN4评分≥4作为因变量的逻辑回归分析显示，神经性疼痛表型与任何评估的神经生理参数（包括手部和足部的激光诱发电位潜伏期和振幅，以及中位神经和胫神经刺激的体感诱发电位测量值）之间没有统计学上的显著关联（p > 0.05）。足部激光诱发电位N2潜伏期显示出趋势上的显著性（p = 0.057），但未达到预定义的统计显著性水平。
3.9 临床变量与神经生理变量的相关性分析
相关性矩阵如图1所示。临床量表之间存在中等程度的相关性，包括FSMC评分与HADS-A（ρ = 0.45）和HADS-D（ρ = 0.56）之间的正相关，以及HADS-A与HADS-D之间的正相关（ρ = 0.50）。DN4总评分与VAS评估的疼痛强度呈中等程度正相关（ρ = 0.34），与FSMC评分（ρ = 0.25）以及手部和足部的激光诱发电位N2–P2振幅（分别为ρ = 0.25和ρ = 0.29）的相关性较弱。
下载：下载高分辨率图像（1MB）
下载：下载全尺寸图像
图1. DN4评分、临床指标和神经生理参数之间的相关性矩阵。热图展示了多发性硬化症患者中DN4评分、临床疼痛和非疼痛指标与激光诱发电位（LEPs）和体感诱发电位（SEPs）之间的相关性。红色表示正相关，蓝色表示负相关，颜色强度反映了相关性的强弱。DN4评分与疼痛强度、疲劳、焦虑和激光诱发电位振幅呈正相关，而与激光诱发电位潜伏期或体感诱发电位参数之间没有显著相关性。激光诱发电位潜伏期测量值与激光诱发电位振幅之间主要表现出负相关，这表明感觉通路传导和皮层疼痛处理之间存在分离的关系。
激光诱发电位在相同模式内表现出强烈的相关性，手部N2和P2潜伏期（ρ = 0.72）及足部N2和P2潜伏期（ρ = 0.91）之间有紧密关联，手部和足部潜伏期与振幅之间也有中等程度的相关性（ρ = 0.54）。体感诱发电位测量值显示出中等程度的关联，包括N20潜伏期与EDSS（ρ = 0.42）和N20振幅与P40振幅（ρ = 0.65）之间的关联。DN4评分与体感诱发电位参数之间没有强相关性。
4. 讨论
4.1 DN4定义的疼痛表型的神经生理学相关性
在这项横断面观察研究中，我们探讨了使用DN4问卷进行的临床疼痛评估与激光诱发电位和体感诱发电位对多发性硬化症（MS）患者感觉系统的客观评估之间的关系。总体而言，DN4定义的疼痛表型与神经生理学指标之间的关联较弱。逻辑回归分析进一步表明，没有任何一种激光诱发电位或体感诱发电位参数能够独立预测DN4评分≥4的状态，这突显了DN4在捕捉MS特定感觉通路功能障碍方面的局限性（Solaro等人，2018；Timmerman等人，2017）。综合来看，我们的结果支持这样的观点：MS中的疼痛仅部分地通过为非MS人群开发和验证的筛查工具得到反映。
与DN4评分和神经生理学指标之间的这种分离一致，我们队列中的大部分患者报告了DN4问卷未能捕捉到的疼痛特征。具体来说，50名患者中有18名（36%）将他们的疼痛描述为酸痛或隐痛，这些描述并未包含在DN4疼痛质量项目中，表明MS相关的疼痛在很大程度上未能被该问卷完全捕捉。此外，一些参与者描述了躯干和大腿周围的灼烧/压迫感，类似于“MS拥抱”症状。这些症状可能反映了混合性的神经性-伤害感受性或异常感觉机制，更符合感觉通路整合和内脏感觉信号处理的中枢改变，而非局灶性伤害感受性通路损伤（Garcia-Larrea等人，2002；Wingerchuk, Sanchez, & Carter, 2019）。
4.2 疼痛、疲劳和情感症状在MS中的相互作用
相关性分析显示，较高的DN4评分与更大的疼痛强度（VAS）和更高的FSMC评分有中等程度的关联，表明MS中的神经性疼痛特征不仅与疼痛感知有关，还与疲劳有关。这种关联可能反映了参与感觉整合、认知控制和情感调节的中枢过程的共同改变（Engel-Yeger, DeLuca, Hake, & Goverover, 2021；Solaro & Uccelli, 2011；Truini等人，2013）。与基于网络的慢性疼痛模型一致，疼痛持续性越来越多地被视为显著性、内脏感觉和奖励网络失调的后果（Zhang等人，2024）。支持这一框架的功能性神经影像学研究表明，MS中的疲劳也与儿茶酚胺能和奖励相关网络的中断有关（Cercignani等人，2021；Heitmann等人，2022），这表明这两种症状可能有共同的神经基础（Van Damme, Becker, & Van der Linden, 2018）。同时，DN4评分与焦虑指标之间的中等程度相关性表明，情感因素可能影响MS患者的疼痛报告，而在MS患者中焦虑和抑郁非常普遍（Boeschoten等人，2017；Korostil & Feinstein, 2007）。这些发现表明，MS中的疼痛、疲劳和情绪障碍并不是孤立的现象，而是中枢感觉和调节过程广泛功能障碍的常见共现和相互作用的表现（Beiske等人，2008；Marck等人，2017；Svendsen, Jensen, Hansen, & Bach, 2005）。
4.3 LEPs和SEPs的互补作用
从神经生理学的角度来看，没有患者同时表现出正常的LEPs和SEPs结果。8%的患者仅表现出LEPs异常而SEPs正常，20%的患者表现出SEPs异常而LEPs正常；大多数患者（72%）在两种模式下都表现出异常。重要的是，LEPs和SEPs的异常状态之间没有显著关联，表明伤害感受性（脊髓丘脑）和大纤维感觉（背柱-内侧丘系）通路的功能障碍并不总是同时发生。这种分离支持了LEPs和SEPs提供了关于MS中感觉系统受累的互补信息而非重复信息的观点（Cruccu等人，2008；Kakigi, Inui, & Tamura, 2005）。先前的研究结合LEPs和SEPs显示，持续的肢体疼痛更常与伤害感受性通路的异常相关，而Lhermitte现象主要与非伤害感受性通路的功能障碍相关（Spiegel等人，2003；Truini等人，2012）。与这些观察结果一致，我们的队列中SEPs异常非常普遍，Lhermitte现象也很常见，无论是过去（26%）还是当前（6%）的症状。此外，手部LEP参数（N2和P2潜伏期、N2–P2振幅）与SEP测量值（包括中位神经N20潜伏期）之间存在强相关性。这些发现表明，尽管伤害感受性和大纤维通路在解剖学上是不同的，但在MS中它们的皮层处理可能共同受到影响，导致脊髓丘脑系统和背柱系统的共同受损。
4.4 朝向基于机制的MS疼痛表型分类
将客观的神经生理学指标（如LEPs和SEPs）与患者报告的结果相结合，可以更精确地基于机制对MS疼痛进行分类，从而支持个体化和基于机制的治疗策略。鉴于目前MS疼痛疗法的效果有限且不一致，这种方法尤为重要，因为当前疗法可能与潜在的疼痛机制不完全匹配。Shkodina等人的最新综述报告指出，无论是药物（例如抗惊厥药、抗抑郁药、大麻素）还是非药物干预（例如认知行为疗法、物理治疗、神经调节）在MS相关神经性疼痛方面仅提供有限的好处（Pöllmann & Feneberg, 2008；Shkodina等人，2024）。与这种治疗不确定性一致，我们队列中的疼痛管理高度异质，10%的患者每天使用多次止痛药，30%的患者没有接受任何疼痛治疗。这种变异性强调了标准化、有效治疗算法的缺乏，并突显了基于表型方法优化治疗选择、减少不适当用药以及最终改善MS疼痛结果的潜力（Kratz等人，2021）。
4.5 当前的局限性和未来方向
在解释当前研究结果时，应考虑几个局限性。尽管样本量足以检测到临床指标和神经生理学参数之间的中等至强关联，但研究设计可能限制了识别更微妙关系的能力，包括那些与病变部位、病变负荷或疾病修饰治疗开始时间相关的关系。此外，虽然LEPs和SEPs本质上对功能通路受累敏感，并提供了补充结构成像的信息，但它们并不能直接捕捉疼痛相关功能障碍的解剖学基础。值得注意的是，在我们团队最近的一项研究中，该研究包含了当前队列中的一部分患者（8/50），先进的MRI分割和扩散技术发现了多发性硬化症（MS）患者和神经性疼痛患者与无疼痛MS患者相比，在与疼痛相关的大脑区域（包括苍白球、丘脑投射和联合白质束）存在的差异（Fillebeen等人，2025年）。未来的研究应该基于目前的工作，将多模态神经生理学与先进的神经影像学结合，在更大规模的多中心队列和纵向设计中进行研究（Kim等人，2020年；Seixas等人，2014年）。这种综合方法对于进一步阐明MS相关疼痛的神经机制（Mirabelli & Elkabes，2021年）、验证LEPs和SEPs的临床效用以及确定它们在基于机制的表型分析中的潜在作用至关重要。同时，将这些多模态数据集整合到人工智能（AI）驱动的分析框架中，为MS患者的个性化疼痛管理策略带来了希望（Antel, Whitelaw, Gore, & Ingelmo, 2025年）。通过利用机器学习模型结合神经生理学、神经影像学和临床数据，基于AI的方法可能实现更准确的疼痛分层、治疗反应预测，并支持个性化的、数据驱动的疼痛管理策略。
**伦理委员会声明**
该研究已获得日内瓦伦理委员会的批准（BASEC编号2022-01663）。所有参与者均根据《赫尔辛基宣言》提供了书面知情同意书。
**数据可用性声明**
本研究生成或分析的数据包含在本文及其补充材料文件中。如需进一步信息，请联系通讯作者。
**资金来源**
日内瓦大学医院的激光诱发电位刺激设备（STIMUL 1340，Micromed）由Carlos和Elsie De Reuter基金会资助。
**未引用的参考文献**
Guideline 9ACRedI
**作者贡献声明**
Natalia Drobinska：概念化、数据整理、初稿撰写、审稿与编辑。
Egle Sukockiene：数据整理、研究、审稿与编辑。
Marjolaine Uginet：概念化、撰写、审稿与编辑。
Patrice H. Lalive：概念化、监督、验证、撰写、审稿与编辑。
Agustina Lascano：概念化、数据整理、研究、方法学、监督、验证、初稿撰写、审稿与编辑。
打赏
