摘要
引言
阿柏西普8毫克和法利西单抗在糖尿病性黄斑水肿（DME）中能有效改善患者的解剖结构和视力，尽管功能性恢复可能无法通过传统终点指标完全反映。微视野测量法能够敏感且空间分辨率高地评估黄斑功能，可能更好地反映早期神经感觉变化。
方法
这项基于真实世界的回顾性比较队列研究包括了60名在Terracina的Fiorini医院接受治疗的、初次接受治疗的中心性DME患者的60只眼睛。其中30只眼睛接受了3次连续每月注射的8毫克阿柏西普，另外30只眼睛接受了3次连续每月注射的6毫克法利西单抗。研究结果包括最佳矫正视力（BCVA）、通过光谱域光学相干断层扫描（SDOCT）测量的中央视网膜厚度（CRT）以及使用Nidek MP-3微视野测量仪评估的平均视网膜敏感性（RS）。统计分析包括配对和非配对t检验、重复测量方差分析、实现≥3分贝RS增益的比值比（OR）以及皮尔逊相关性分析。
结果
两种治疗在负荷阶段后均显著改善了BCVA和CRT，尽管法利西单抗组的改善幅度略大，但差异不具有统计学意义。阿柏西普8毫克组的平均CRT降低量为-122±47微米，法利西单抗组为-138±52微米（p=0.21）。BCVA分别提高了5.8±4.9个字母和7.2±5.4个字母（p=0.17）。两组患者的视网膜敏感性均有所提高，法利西单抗组的提高幅度更大（+4.8±1.9分贝对比阿柏西普组+2.1±1.6分贝；p<0.001）。接受法利西单抗治疗的眼睛更有可能实现≥3分贝的RS改善（OR 3.2；95% CI 1.4–7.6）。RS改善与CRT降低（r=0.42）和BCVA提高（r=0.57）相关。
结论
尽管在解剖结构和视力方面结果相似，但在负荷阶段，法利西单抗与阿柏西普8毫克相比，在短期内对视网膜敏感性的改善更为显著。这些发现支持微视野测量法作为DME研究和某些临床环境中的敏感功能终点指标。
引言
阿柏西普8毫克和法利西单抗在糖尿病性黄斑水肿（DME）中能有效改善患者的解剖结构和视力，尽管功能性恢复可能无法通过传统终点指标完全反映。微视野测量法能够敏感且空间分辨率高地评估黄斑功能，可能更好地反映早期神经感觉变化。
方法
这项基于真实世界的回顾性比较队列研究包括了60名在Terracina的Fiorini医院接受治疗的、初次接受治疗的中心性DME患者的60只眼睛。其中30只眼睛接受了3次连续每月注射的8毫克阿柏西普，另外30只眼睛接受了3次连续每月注射的6毫克法利西单抗。研究结果包括最佳矫正视力（BCVA）、通过光谱域光学相干断层扫描（SDOCT）测量的中央视网膜厚度（CRT）以及使用Nidek MP-3微视野测量仪评估的平均视网膜敏感性（RS）。统计分析包括配对和非配对t检验、重复测量方差分析、实现≥3分贝RS增益的比值比（OR）以及皮尔逊相关性分析。
结果
两种治疗在负荷阶段后均显著改善了BCVA和CRT，尽管法利西单抗组的改善幅度略大，但差异不具有统计学意义。阿柏西普8毫克组的平均CRT降低量为-122±47微米，法利西单抗组为-138±52微米（p=0.21）。BCVA分别提高了5.8±4.9个字母和7.2±5.4个字母（p=0.17）。两组患者的视网膜敏感性均有所提高，法利西单抗组的提高幅度更大（+4.8±1.9分贝对比阿柏西普组+2.1±1.6分贝；p<0.001）。接受法利西单抗治疗的眼睛更有可能实现≥3分贝的RS改善（OR 3.2；95% CI 1.4–7.6）。RS改善与CRT降低（r=0.42）和BCVA提高（r=0.57）相关。
结论
尽管在解剖结构和视力方面结果相似，但在负荷阶段，法利西单抗与阿柏西普8毫克相比，在短期内对视网膜敏感性的改善更为显著。这些发现支持微视野测量法作为DME研究和某些临床环境中的敏感功能终点指标。
正式摘要
**关键要点**
**为什么要进行这项研究？**
糖尿病性黄斑水肿（DME）是工作年龄成人视力障碍的主要原因之一，尽管抗VEGF疗法可以改善视力和视网膜厚度，但功能性恢复可能无法通过传统终点指标完全反映。微视野测量法能够空间分辨率高地评估视网膜敏感性，并可能检测到最佳矫正视力（BCVA）之外的功能变化。
**本研究比较了**初次接受治疗的中心性DME患者在使用阿柏西普8毫克和法利西单抗后的功能和解剖学结果，特别关注视网膜敏感性。
**研究发现了什么？**
两种药物均显著改善了BCVA和中央视网膜厚度，法利西单抗组的改善幅度略大，但差异不具有统计学意义。然而，法利西单抗组的视网膜敏感性提高幅度更大（+4.8分贝对比阿柏西普组+2.1分贝；p<0.001；实现≥3分贝改善的OR为3.2）。
**这些发现强调了**视网膜敏感性作为补充功能指标的重要性，并支持微视野测量法在DME研究和某些临床环境中的适用性，尽管观察到的差异的生物学基础尚需进一步明确。
引言
糖尿病性黄斑水肿（DME）是工作年龄成人视力障碍的主要原因，是糖尿病的主要微血管并发症[1, 2]。其病理生理机制复杂，涉及慢性高血糖引起的内皮功能障碍、血-视网膜屏障破坏、炎症和神经视网膜变性[3, 4, 5]。血管内皮生长因子（VEGF）在增加血管通透性方面起核心作用，目前抗VEGF药物是治疗中心性DME的一线疗法[6, 7, 8]。大型随机临床试验已证实抗VEGF疗法在改善最佳矫正视力（BCVA）和减少视网膜厚度方面的有效性。VISTA和VIVID研究显示阿柏西普2毫克优于激光光凝[9]，而DRCR.net Protocol T显示阿柏西普、雷珠单抗和贝伐单抗的效果取决于基线视力[10]。然而，长期DME管理中的治疗负担仍然是一个主要挑战。
法利西单抗是一种双特异性抗体，同时针对VEGF和血管生成素-2（Ang-2），后者是血管不稳定性和炎症的关键介质[11, 12]。III期YOSEMITE和RHINE试验表明，法利西单抗在视觉和解剖学结果方面不逊于阿柏西普2毫克，并且允许大部分患者延长给药间隔至16周[13]。这些发现突显了双通路抑制在DME中的潜在益处。
最近，开发了8毫克阿柏西普以在保持疗效的同时提高耐受性。PHOTON试验显示，8毫克阿柏西普在视觉和解剖学结果方面与2毫克阿柏西普相当，给药间隔可延长至16周，且安全性良好[14]。尽管取得了这些进展，但关键试验的结果主要通过BCVA和光学相干断层扫描（OCT）进行评估。
BCVA主要反映中央凹锥细胞功能，可能无法充分捕捉黄斑区域的局部或细微功能变化[15]。越来越多的证据表明，通过微视野测量评估的视网膜敏感性提供了补充的功能信息，可能更好地反映患者的实际视觉功能[16, 17, 18]。在DME中，微视野测量已被证明可以独立于BCVA变化检测功能损伤和恢复[19, 20]。
**本研究旨在**回顾性比较初次接受治疗的中心性DME患者使用阿柏西普8毫克和法利西单抗的效果，特别关注负荷阶段后的视网膜敏感性。
方法
这项基于真实世界的回顾性比较队列研究于2023年11月至2024年6月在意大利Terracina的Fiorini医院进行，符合赫尔辛基宣言的要求。研究纳入了60名初次接受治疗的中心性DME患者的60只眼睛：30只眼睛接受8毫克阿柏西普治疗，30只眼睛接受6毫克法利西单抗治疗。纳入标准为年龄≥18岁、诊断为1型或2型糖尿病、中央视网膜厚度（CRT）≥300微米、基线BCVA在20/40至20/200之间。排除标准包括既往的玻璃体内治疗或黄斑激光治疗、共存的黄斑疾病、显著的介质混浊或OCT或微视野测量图像质量差。从医疗记录中还回顾了其他基线临床特征。所有患者均患有中度非增殖性糖尿病视网膜病变。平均糖尿病病程约为10-15年。所有患者均无全视网膜光凝史。所有眼睛均为有晶状体的眼睛，且所有患者均为欧洲裔。
基线OCT定性评估显示外层视网膜完整，中央黄斑区域无椭球区破坏和视网膜内层（DRIL）显著紊乱。所有患者均接受了3次连续每月的玻璃体内注射，分别为8毫克阿柏西普（0.07毫升）或6毫克法利西单抗（0.05毫升）作为负荷阶段。治疗选择非随机，基于医生的判断，符合常规临床实践和研究期间的药物可用性。基线检查在第一次注射前进行，最终评估在第三次每月注射后1个月进行。因此，总体随访时间为约3个月。
BCVA使用ETDRS图表测量。视网膜解剖结构使用光谱域OCT（Canon, Xephilio OCT-A1）评估，CRT记录为内限制膜（ILM）与视网膜色素上皮（RPE）之间的距离，通过设备的自动分割功能测量。微视野测量使用Nidek MP-3系统（Nidek Co., Ltd., Gamagori, Japan）进行，刺激网格以中央凹为中心，刺激大小为Goldmann III，采用4-2阶梯策略。平均视网膜敏感性（分贝）计算为微视野网格内所有37个测试点的平均敏感阈值。所有检查均由经验丰富的操作者在标准中间视力条件下进行。仅包括临床可靠的测试结果。可靠性基于患者的配合、稳定的注视以及无显著的追踪丢失或明显伪影。注视稳定性通过设备内置的追踪系统评估，仅接受中央注视稳定的检查进行分析。注视稳定性根据目标2°和4°范围内的注视点百分比进行自动分类（稳定、相对不稳定或不稳定）。
微视野测量在基线和负荷阶段完成后重复进行。每月治疗期间未进行中间微视野评估。BCVA和OCT测量在基线和负荷后访问时进行。中间访问数据未用于本研究的目的分析。
统计分析包括组内比较的配对t检验、组间比较的非配对t检验、时间×治疗交互作用的重复测量方差分析、实现≥3分贝视网膜敏感性增益的比值比（OR）。选择≥3分贝的视网膜敏感性增益作为具有临床意义的功能改善，因为这通常被认为超过了微视野测量的预期测试-重测变异性。统计显著性设定为p<0.05。连续变量以平均值±标准差（SD）表示，适当时也报告范围。
Terracina的Fiorini医院伦理委员会审查了这项回顾性研究并给予了积极的伦理意见（批准编号215/2023）。由于数据完全来自回顾性分析，伦理委员会认为该研究无需机构审查委员会的批准。结果的传播不会识别任何个人或生成新的可识别信息，因此无需患者同意。本研究符合1964年赫尔辛基宣言及其后续修订版。
结果
**两组患者的基线人口统计和临床特征相当**（表1）。两组从基线到负荷后评估的总体随访时间约为3个月。三次每月注射后，两种治疗均显著改善了BCVA和CRT。负荷阶段后的详细功能和解剖学结果总结在表2中。
**表1** 接受8毫克阿柏西普或法利西单抗治疗患者的基线人口统计、视觉和解剖学特征
**表2** 三次每月负荷注射8毫克阿柏西普和法利西单抗后的功能和解剖学结果
**两组患者的视网膜敏感性均显著提高，法利西单抗组的提高幅度更大（+4.8±1.9分贝；范围+2至+8）对比阿柏西普组（+2.1±1.6分贝；范围0至+5；p<0.001）。**阿柏西普组的平均CRT降低量为-122±47微米，法利西单抗组为-138±52微米（p=0.21）。**BCVA分别提高了5.8±4.9个字母和7.2±5.4个字母（p=0.17）。**两组患者的视网膜敏感性均有所提高，法利西单抗组的提高幅度更大。**接受法利西单抗治疗的眼睛更有可能实现≥3分贝的RS改善（OR 3.2；95% CI 1.4–7.6）。**RS改善与CRT降低（r=0.42）和BCVA提高（r=0.57）相关。
结论
尽管在解剖结构和视力方面结果相似，但在负荷阶段，法利西单抗与阿柏西普8毫克相比，在短期内对视网膜敏感性的改善更为显著。这些发现支持微视野测量法作为DME研究和某些临床环境中的敏感功能终点指标。图2展示了一个森林图，总结了主要结果在组间差异。该图像的替代文本可能是使用人工智能生成的。全尺寸图像显示了faricimab与8毫克aflibercept在主要结果上的平均差异森林图：中央视网膜厚度（CRT）的减少和最佳矫正视力（BCVA）的改善在两组之间相当，置信区间（CI）穿过零点，表明没有统计学显著性。相比之下，通过Nidek MP-3微视野计评估的视网膜敏感度（RS）改善在faricimab组中显示出明显且具有统计学意义的优势。
尽管这项研究是回顾性的，但它提供了aflibercept 8毫克和faricimab之间的早期真实世界比较数据，而直接的头对头证据仍然有限。在这项真实世界的回顾性比较队列研究中，aflibercept 8毫克和faricimab在未经治疗的眼睛中都显示出显著的解剖结构和视力改善，尤其是在涉及中央的DME（糖尿病性黄斑水肿）患者中，尽管faricimab组的改善略大，但并不具有统计学显著性。然而，在这项真实世界队列研究中，faricimab与微视野计测量的视网膜敏感度在短期内有更大的改善。这些发现表明，尽管在CRT和BCVA上的效果相当，但在应用更敏感的功能性终点时，抗VEGF药物之间可能存在有意义的功能差异。
在DME的关键3期试验中，主要依赖于BCVA和基于OCT的解剖结果作为主要疗效指标[9, 10, 13, 14]。虽然这些参数经过充分验证且在临床上具有意义，但BCVA主要反映的是黄斑中心的功能，可能无法捕捉到局部的黄斑功能障碍或早期的神经感觉恢复[15, 16]。在DME中，水肿的结构缓解并不总是转化为相应的视力改善，这强调了需要补充的功能性评估[5, 15]。微视野计能够逐点评估视网膜敏感度，同时考虑注视稳定性，提供黄斑功能的空间分辨度测量[16,17,18]。多项研究表明，视网膜敏感度与患者报告的视觉功能和日常视觉表现的相关性比单独使用BCVA更为密切[19, 21]。在DME中，微视野计已被证明可以检测到视力保持正常的区域的功能障碍，并且在抗VEGF治疗后即使BCVA没有显著变化也能揭示功能改善[17,18,19,20]。尽管微视野计提供了超出BCVA的宝贵功能信息，但由于时间限制、设备可用性和成本考虑，其在日常临床实践中的常规使用可能受到限制。因此，它目前在研究环境或选定的临床场景中更为相关，而不是作为所有DME患者的标准评估方法。尽管如此，在功能障碍不能完全通过视力或解剖发现解释的情况下，微视野计可能提供额外的见解，有助于更个体化地评估治疗反应。
本研究中观察到的faricimab在视网膜敏感度上的显著改善可能反映了其药理机制的差异。Faricimab是第一个设计用来同时抑制VEGFA和血管生成素-2（Ang-2）的双特异性抗体，Ang-2是血管不稳定、炎症和内皮功能障碍的关键介质[11, 12, 22]。Ang-2的过度表达与血管通透性增加、周细胞丢失和血管完整性受损有关，所有这些都会导致慢性视网膜缺氧和神经血管功能障碍[23, 24]。VEGFA和Ang-2的双重抑制可能促进血管正常化并改善视网膜灌注，可能有助于神经元和胶质细胞的恢复，而不仅仅是液体的清除[25]。faricimab在视网膜敏感度上的更大改善可能与它的双重VEGFA/Ang-2抑制作用有关；然而，这种解释应被视为假设性的。尽管双重VEGFA/Ang-2抑制理论上可能影响血管稳定性，但目前的数据不允许直接推断视网膜灌注或神经元恢复的情况。faricimab对视网膜功能的任何潜在影响超出了水肿的缓解，仍需在前瞻性的机制研究中进行确认。此外，本研究没有评估视网膜灌注、炎症生物标志物或其他机制相关因素，因此无法直接得出关于观察到的功能差异的生物学基础的结论。未来结合多模态成像和分子或灌注生物标志物的前瞻性研究可能有助于澄清双重途径抑制是否与DME中的额外神经功能益处相关。
实验和临床证据表明，神经退化是糖尿病性视网膜疾病的早期组成部分，并且可能独立于微血管变化而进展[3, 4, 26]。在明显的血管病理学发展之前，已经描述了糖尿病性视网膜病变中的Müller细胞功能障碍、神经节细胞丢失和突触信号传导受损[5]。通过稳定神经血管单元，faricimab可能对视网膜功能产生有益影响，这些影响通过微视野计比通过BCVA或OCT厚度指标更敏感地捕捉到。为了提高耐久性而开发的8毫克aflibercept显示出强烈的解剖学疗效和与PHOTON试验一致的显著视力改善[14]。然而，本研究中观察到的视网膜敏感度改善较为有限，这表明单独增加VEGF抑制可能无法完全解决DME背后的复杂神经血管功能障碍。这些发现支持了解剖学成功并不一定等同于最佳功能恢复的概念。
视网膜敏感度改善与CRT减少和BCVA改善之间的相关性进一步支持了微视野计作为反映结构和视觉结果的综合性功能生物标志物的作用。重要的是，这些相关性的中等强度表明视网膜敏感度捕捉到了传统测量方法未能完全解释的视觉功能的额外维度。两组之间相似的解剖反应与faricimab组观察到的更大视网膜敏感度改善之间存在明显差异，这表明短期功能恢复可能不能完全由CRT变化解释。视网膜敏感度改善与CRT减少之间的中等相关性表明结构和功能之间存在关联，但并非完全重叠。基线特征表明患者群体相对同质，患有中度非增殖性糖尿病性视网膜病变，没有之前的全视网膜光凝固治疗，且外层视网膜结构保持完好，这可能有助于观察到的功能改善。然而，这些变量是回顾性得出的，并未系统分级，因此不能排除残余的混杂因素。此外，由于治疗分配基于医生的判断和药物可用性而非随机化，因此不能排除选择偏倚。
本研究的局限性包括其回顾性设计、相对较小的样本量以及仅限于加载阶段的短期随访。由于样本量有限，没有具体分析性别相关的亚组差异。此外，治疗分配不是随机的，而是反映了常规实践中的医生判断和药物可用性，这可能引入了选择偏倚。重要的基线变量如糖尿病性视网膜病变的严重程度、糖尿病持续时间、之前的全视网膜光凝固治疗、晶状体状态和选定的OCT生物标志物并不总是可用的，这限制了完全评估组间可比性的能力。此外，没有收集灌注成像、炎症生物标志物或患者报告的结果测量数据。在解释faricimab组观察到的功能优势时，应考虑这些局限性。另外，由于研究旨在比较基线和加载后的结果，因此没有分析加载阶段的纵向变化。
结论
在未经治疗的、涉及中央的糖尿病性黄斑水肿的眼睛中，aflibercept 8毫克和faricimab在三次每月一次的加载注射后都实现了显著的解剖学和视力改善，尽管faricimab组的改善略大，但并不具有统计学显著性。然而，在加载阶段，faricimab与视网膜敏感度的更大短期改善相关。这些发现支持微视野计作为DME研究中敏感的功能终点，并在选定的临床场景中发挥作用。评估视网膜敏感度可能有助于检测视觉敏锐度或解剖测量方法未能完全捕捉到的功能变化，并有助于更个体化地评估治疗反应。未来需要更大、更多样化的队列和更长时间随访的前瞻性研究，以进一步阐明双重途径抑制的功能意义，并更好地定义微视野计在DME临床研究中的作用。
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